---
title: "Шизофрения у взрослых — рекомендации по назначению кло"
tags:
  - шизофрения
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Шизофрения и спектр психотических расстройств"
hub: "[[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]"
---

# Шизофрения у взрослых — рекомендации по назначению кло


> **Раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Оливер Фройденрайх, доктор медициныДжозеф МакЭвой, доктор медицины Редактор раздела:Стивен Мардер, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Фридман, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ —

Клозапин является эффективным средством для лечения шизофрении, включая тех, кто был устойчив к другим антипсихотикам, а также у тех, у кого сохраняется суицидальные мысли или самоповреждение поведение. Уникальный профиль побочных эффектов клозапина, включающий низкий уровень угрожающего жизни агранулоцитоза и нарушения метаболической регуляции, приводит к множеству факторов, которые необходимо учитывать в ходе лечения. (См. раздел «Оценка до обработки » ниже и «Мониторинг на наличие основных побочных эффектов/токсичности » ниже.)

В этой теме описывается лечение клозапином , включая показания, применение, побочные эффекты и меры предосторожности, а также мониторинг. Другие темы, связанные с применением клозапина, включая эффективность в лечении шизофрении, встречаются в других местах. (См.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты» и  «Устойчивая к лечению шизофрения».)

ПОКАЗАНИЯ —

Основным признаком применения клозапина является шизофрения или шизоаффективное расстройство, частично или полностью устойчивое к лечению другими антипсихотическими препаратами, либо у людей с устойчивыми суицидальными или самоповреждениями поведения.

Другие клинические показания у пациентов с шизофренией включают чувствительность к экстрапирамидным симптомам, агрессию в условиях психоза и пациентов с тардивной дискинезией. (См.  разделы «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», разделы «Управление побочными эффектами » и  «Устойчивая к лечению шизофрения».)

ФАРМАКОЛОГИЯ —

Фармакологические механизмы, лежащие в основе превосходства клозапина при устойчивой к лечению шизофрении, неизвестны.

Фармакодинамика — Клозапин слабо и временно связывается с рецепторами дофамина D2. Клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотип, вызванный апоморфином, у животных, как это наблюдается при традиционных антипсихотических препаратах; это может объяснять сниженный потенциал для возникновения аномалий движения по сравнению с плотно связывающимися антагонистами дофамина D2, такими как галоперидол. Клозапин также связывается с рецепторами D1, D3 и D5 и обладает высокой аффинностью к рецептору D4, однако последствия этих связывающих активностей остаются неясными.

Клозапин также взаимодействует с рецепторами гистамина H1, ацетилхолинового мускарина M1 и серотонина 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6 и 5-HT7, а также с альфа-1-адренорецепторами. Головокружение в осанке, седация и повышенный аппетит могут отражать действие клозапина на рецепторах альфа-1, H1 и 5-HT2c соответственно. Действие на рецепторах 5-HT2A и M1 может уменьшить побочные эффекты движения [1].

Фармакокинетика и возможные лекарственные взаимодействия — Клозапин хорошо всасывается. Метаболизм первого прохода снижает его биодоступность до 60–70 процентов от введённой дозы; Пища мало влияет на биодоступность клозапина. В среднем период полураспада клозапина составляет примерно 14 часов при стационарном состоянии, но между особями наблюдается значительная вариативность [2].

Клозапин интенсивно метаболизируется системой цитохрома P450 в печени и выводится как в моче, так и с фекалиями. Мы избегаем проблем, связанных с цитохромом, контролируя уровень клозапина в плазме, постепенно увеличивая дозу клозапина с низкой начальной дозы. (См. раздел «Начальная доза и титрирование » ниже.)

Цитохром P450 1A2 в первую очередь отвечает за метаболизм клозапина ; цитохромы 2C19, 2C9, 2D6 и 3A4 играют менее важную роль:

●Препараты, индуцирующие цитохром CYP1A2 (например, табачный дым), ускоряют метаболизм клозапина. Табачным курильщикам может потребоваться вдвое большая доза, чем некурящие, чтобы достичь аналогичных уровней крови.

●Препараты, ингибирующие CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, флувоксамин), замедляют метаболизм клозапина и могут вызывать клиническую токсичность при обычных дозах [3].

●Мощные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают концентрацию клозапина в сыворотке ; Токсичность костного мозга с помощью карбамазепина описана [4-8].

Основной метаболит клозапина, норклозапин (десметилклозапин), не продемонстрировал терапевтической активности в клинических испытаниях. Уровни клозапина и норклозапина в плазме сообщаются клиническими лабораториями, но только уровень клозапина полезен для оптимизации дозы [9].

ОЦЕНКА ПЕРЕД ЛЕЧЕНИЕМ —

Мы рассматриваем схему приёма лекарств с использованием программы лекарственных взаимодействий у всех пациентов, которые начинают принимать клозапин или проходят корректировку дозы.

Перед началом лечения клозапином мы также рассматриваем следующие общие аспекты здоровья. Мы используем эти показатели как базовое измерение для сравнения во время контролируемого лечения. В некоторых случаях, например, у пациентов с нейтропенией, мы не начинаем приём препарата, пока не будут выполнены определённые условия. Они обсуждаются ниже и в других местах. (См. «Мониторинг основных побочных эффектов/токсичности» ниже и «Другие побочные эффекты » ниже.)

●Жизненные показатели и температура. Мы не начинаем приём клозапин у людей с возможными скрытыми инфекционными процессами или другими признаками острого заболевания.

●Общий анализ крови с абсолютным уровнем нейтрофилов (ANC). Рекомендуется ANC ≥1500/микрол перед началом приёма клозапина. (См. «Нейтропения » ниже.)

"bulletIndent1">Исключение делается для пациентов с нулевым уровнем нейтрофилов (DANC), причиной нейтропении, не связанной с рецидивирующей инфекцией. Это чаще всего наблюдается у людей африканского происхождения и представителей сефардского еврейского происхождения [10]. У этих пациентов лечение может быть начато и продолжено у пациентов с ANC не менее 1000/микрол. Мы сотрудничаем с гематологией для лечения умеренной или тяжёлой нейтропении в этой группе пациентов. (См.  раздел «Подход к взрослому пациенту с необъяснимой нейтропенией», раздел «Нулевый вариант/DANC Даффи».)

●Вес и рост пациента (индекс массы тела), окружность талии, уровень сахара натощак (или HbA1c) и липиды натощак.

Использование клозапина может вызывать метаболические эффекты, приводящие к повышению сердечно-сосудистого риска, ожирения, диабету, дислипидемии и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям. Таким образом, людям с этими расстройствами может потребоваться более агрессивное лечение при применении клозапина. (См. раздел «Метаболический синдром » ниже.)

●Электрокардиограмма (ЭКГ) – Базовая ЭКГ проводится независимо от сердечно-сосудистого риска. Мы избегаем клозапина у пациентов с аритмией, ишемией или другими травмами.

Мы также избегаем клозапина у людей с врожденным синдромом длительного QT, так как клозапин вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. Удлинение QT увеличивает риск перекрутки де-пойнт и потенциально смертельных аритмий. Кроме того, маркировка предостерегает от использования при персистирующем скорректированном интервале QT (QTc) >500 мс на ЭКГ [11]. Мы проявляем осторожность при назначении клозапина людям, принимающим другие препараты, которые могут удлинять интервал QT (таблица 1). (См. ниже «QT продление» .)

●Эхокардиограмма у людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний — у людей с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями повышенный риск заболеваемости от миокардита, вызванного клозапином, или последствий ортостатической гипотензии; У них меньше сердечного резерва, если при начале приёма клозапина, произойдёт любое даже временное повреждение сердца или нарушения сердца.

●История судорог — Клозапин может повысить риск приступов. Клозапин относительно непоказан у пациентов с историей судорог. Для пациентов, проходящих лечение противосудорожными препаратами, мы проверяем, что уровень препарата находится в терапевтическом диапазоне и что судороги оптимально контролируются перед началом приёма клозапина. Обычно мы корректируем начальную дозу и график титрирования клозапина, чтобы избежать чрезмерной седации. (См. «Начальная доза и титрирование » ниже и «Судороги » ниже.)

У пациентов с повышенным риском приступов (включая тех, у кого есть алкогольное расстройство или история лихорадочных приступов) мы предпочитаем профилактическое лечение противосудорожным препаратом при начале приёма клозапина . (См. «Введение клозапина» ниже и «Судороги » ниже.)

●Тест тропонина с высокой чувствительностью сердца (hs-cTn), C-реактивный белок для выявления воспаления или других признаков повреждения миокарда. Они следуют на лечении и требуют базовой оценки. (См. «Миокардит » ниже.)

●Шкала аномальных непроизвольных движений (AIMS), документирующая отсутствие или наличие аномальных моторных движений (форма 1). Это обеспечивает базу для мониторинга экстрапирамидальных побочных эффектов. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочных эффектов», раздел «Управление побочными эффектами».)

●Тест на беременность у женщин репродуктивного возраста — Американский колледж акушеров и гинекологов не рекомендует регулярное использование антипсихотиков второго поколения во время беременности; однако оценка риска и пользы может указывать на уместность такого применения у отдельных пациентов [12]. Американская академия педиатрии классифицировала клозапин как препарат, влияние которого на кормящего младенца неизвестно, но может вызывать обеспокоенность [13]. (См. раздел «Другие побочные эффекты » ниже.)

ВВЕДЕНИЕ КЛОЗАПИНА

Начальная доза и титрование — Чтобы максимизировать переносимость и снизить риск побочных эффектов, мы предпочитаем начинать принимать клозапин с низкой дозы и медленно увеличивать дозу. Однако в срочных ситуациях (активная агрессия или насилие, суицидальные мысли) мы используем более быструю титрировку и внимательно контролируем с более быстрым титрированием.

●**Неотложные ситуации** — в неотложных случаях у пациентов, которые никогда не лечились клозапином, мы подтверждаем переносимость при начальной тестовой дозе 12,5 мг. Мы ищем побочные эффекты, такие как головокружение (например, гипотензия) или седация. Если это переносимся, мы начинаем принимать клозапин с 12,5–25 мг один раз в день перед сном в течение трёх-четырёх дней. Мы увеличиваем дозу до 25–50 мг один раз в день перед сном (или в двух разделённых дозах) в течение трёх-четырёх дней. Мы увеличиваем дозу на 25 мг два раза в неделю при переносе, до начальной целевой дозы.

●**Срочные ситуации** – В экстренных ситуациях (например, активная агрессия/насилие или самоповреждение/самоубийство), если преимущества более быстрого титрационирования перевешивают риски (например, если пациент в остальном здоров, внимательно контролируется на наличие побочных эффектов, таких как судороги, ортостатические изменения, седация), мы пропускаем тестовую дозу и удваиваем скорость титрации. Например, мы начинаем с 50 мг один раз в день или в двух разделённых дозах в течение трёх-четырёх дней, затем 100 мг один раз в день или в разделённой дозе, в течение трёх-четырёх дней, после чего следуют увеличения дозы на 50 мг два раза в неделю. Мы внимательно следим за побочными эффектами, такими как седация или ортостатиз. Сонливость — основной клинический побочный эффект потолка, поэтому мы одновременно снижаем дозу других седативных средств по мере увеличения дозы клозапина .

●**Специфические популяции** — в следующих популяциях мы начинаем с более низкой начальной дозы и титрируем медленнее. Например, в этих популяциях мы можем начать с 12,5 мг в течение трёх-четырёх дней, затем титровать на 12,5 мг до 25 мг каждые три-четыре дня до уменьшенной начальной целевой дозы. (См. ниже «Начальная целевая доза ».)

•Люди азиатского происхождения могут плохо метаболизировать клозапин и нуждаться в меньшем уровне клозапина для достижения терапевтического уровня в крови [14-16].

•Взрослые > 65 лет или у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если клозапин применяется у людей с уже существующими сердечными заболеваниями, его следует начинать в стационаре с тщательным наблюдением за функцией сердца.

>•Лица с историей судорожных расстройств, лихорадочных судорог или с повышенным риском приступов (например, активного алкогольного расстройства). (См. раздел «Судороги » ниже.)

Начальная целевая доза — Начальная целевая доза для здоровых молодых взрослых составляет 300 мг/день. Для некоторых конкретных популяций мы снижаем начальную целевую дозу до 100–150 мг/день. (См. выше раздел «Начальная доза и титрирование ».)

Проверка уровней плазмы — мы проверяем уровни плазмы после достижения начальной целевой дозы. (См. выше «Начальная доза и титрирование » и «Начальная целевая доза ».)

Мы проверяем уровень плазмы утром, желательно через 8–10 часов после предыдущей вечерней дозы. Учитывая фармакокинетику клозапина, различия в несколько часов во времени вечерней дозировки или утреннего отбора плазмы приводят к значительным различиям в зарегистрированных уровнях плазмы.

Уровень клозапина в плазме в диапазоне от 250 до 350 нг/мл является разумной целью для пациента с шизофренией. Для тех, у кого есть рефрактерные симптомы, разумно целиться на уровни выше 350 нг/мл, несмотря на ограниченное количество доказательств более высокой эффективности. По нашему опыту, некоторые пациенты могут получить выгоду от более высоких уровней, и этот подход соответствует рекомендациям Рабочей группы по лечению и резистентности при психозе [17]. (См.  раздел «Шизофрения, устойчивая к лечению», раздел «Назначение клозапина».)

Однако у пациентов наблюдается значительная вариативность как в симптоматическом ответе, так и в побочных эффектах, поэтому целевой уровень плазмы следует индивидуализировать на основе этих исходов [18]. Из-за большой межиндивидуальной вариабельности метаболизма клозапина в редких случаях уровни могут достигать токсичного диапазона при низких дозах (например, 100 мг/день) или не достигать терапевтических уровней при высоких дозах (например, от 600 до 900 мг/день).

После достижения терапевтического плазменного уровня мы наблюдаем клинический ответ пациента в течение двух недель, прежде чем рассматривать дальнейшее увеличение дозы.

Поддерживающая доза — обычно требуется поддерживающая доза от 300 до 600 мг в день для эффективности. Средняя итоговая суточная доза у пациентов с психозом, устойчивым к лечению, составляет примерно 400 мг в день. Дозы выше 900 мг/день не рекомендуются.

После достижения целевой дозы регулярный мониторинг уровня плазмы обычно не требуется. Однако регулярный терапевтический мониторинг препаратов может помочь выявить неожиданные проблемы с соблюдением препарата достаточно рано, чтобы принять противоответные меры.

После стабилизации пациента на эффективной поддерживающей дозе вся или большая часть суточной дозы может быть введена перед сном. Это поможет пациентам заснуть и избежать дневной седации. Соблюдение его можно улучшить, если принимать препарат во время регулярных и последовательных процедур, таких как приготовления к завтраку или перед сном, а также назначав один или два раза в день, а не чаще. Однако некоторым пациентам нужны раздельные дозы, чтобы избежать ночного недержания или утренней сонливости.

МОНИТОРИНГ ОСНОВНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ/ТОКСИЧНОСТИ —

Мы регулярно отслеживаем и документируем следующее, как описано ниже.

Нейтропения — Исторически врачи, аптеки и пациенты в Соединённых Штатах должны были участвовать в программе оценки риска и стратегии снижения риска (REMS) для назначения, выдачи и получения клозапина, соответственно, с обязательным абсолютным уровнем нейтрофилов (ANC) на время лечения клозапином [19,20]. Хотя Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) проголосовало за отмену этой программы, рекомендуемый график мониторинга остаётся в вкладке на упаковке; Мы придерживаемся такого консервативного подхода к нашим пациентам:

●**Рутинный мониторинг** — мы проводим рутинный мониторинг нейтрофилов с интервалами:

•Еженедельно в первые шесть месяцев введения клозапина

•Каждые две недели в течение последних шести месяцев

•Каждые четыре недели через год, на протяжении всего лечения

Потенциально угрожающий жизни агранулоцитоз является самым тревожным побочным эффектом, связанным с клозапином. В исследовании, включавшем 12 760 участников, лечившихся клозапином, агранулоцитоз, вызванный клозапином, оценивался примерно в 0,8 процента; Лейкопения наблюдалась почти в 3 процентах случаев [21]. Пиковые риски для обоих случаев наблюдались на ранних этапах лечения — от 6 до 18 недель после начала. Возраст был фактором риска агранулоцитоза. Регулярный мониторинг крови в течение пяти лет оценивается в снижении риска агранулоцитоза примерно с 1–2 процентов до 0,38 процента [22].

Альтернативные методы мониторинга могут быть уместны для некоторых пациентов. По мере роста опыта с клозапином стало ясно, что риск агранулоцитоза, ассоциированного с клозапином, выше в начале лечения, с неясной пользой от регулярного мониторинга крови после первых 6–12 месяцев лечения клозапином [23,24]. Таким образом, менее строгий мониторинг может быть достаточным через шесть-девять месяцев. Рекомендации по мониторингу агранулоцитоза сильно различаются в разных странах. Например, Европейская рабочая группа по клозапину рекомендует проводить еженедельный мониторинг в течение первых 18 недель; затем ежемесячный мониторинг в течение следующих 34 недель. Если в первый год нет истории лейкопении или нейтропении, проводите мониторинг каждые 12 недель во второй год, а затем один раз в год через два года [25].

Любое отклонение от рекомендованного FDA мониторинга ANC должно быть зафиксировано в клинической карте пациента после обсуждения рисков и выгод с пациентами и их семьями. Обсуждение должно включать просвещение о признаках и симптомах агранулоцитоза и необходимость немедленного уведомления врача, если у них появятся какие-либо из этих проблем (например, температура, боль в горле, инфекция).

●**Если во время лечения развивается нейтропения** — если ANC опускается ниже 1500/микрол, клозапин необходимо чаще контролировать, временно прекращать или прекращать в зависимости от тяжести нейтропении [19]:

•Лёгкая нейтропения (ANC 1000–1499/микрол) — продолжайте лечение, но увеличивайте частоту мониторинга до трёх раз в неделю.

•Умеренная нейтропения (ANC 500–999/микрол) — прервите лечение клозапином , увеличьте мониторинг до суток, пока ANC не достигнет 1000/микрол, после чего клозапин может быть восстановлен.

•Тяжёлая нейтропения/агранулоцитоз (ANC <500/микрол) — прекращение приёма клозапина. Повторный вызов должен происходить только в том случае, если преимущества перевешивают риски, в консультации с гематологом. (Снапример , «Повторный вызов после побочных эффектов » ниже.)

Мы не используем рутинно гранулоцитарный колонистирующий фактор (G-CSF) для лечения нейтропении, ассоциированной с клозапинами. G-CSF ускоряет увеличение абсолютного количества нейтрофилов, хотя неясно, влияет ли это на уровень заражения или смертность [26,27].

Продление QT — Помимо проведения электрокардиограммы (ЭКГ) перед началом клозапина, мы повторяем ЭКГ после перехода пациента на поддерживающую дозировку [28-31].

Обычно мы обращаемся к кардиологу к пациентам, у которых развивается тахикардия и QTc >500 мсек во время приёма клозапина. Некоторые из этих пациентов могут иметь более низкий QTc и безопасно продолжать приём препарата [32].

У пациентов с увеличением интервала QTc на >60 мс по сравнению с исходным уровнем или при добавлении препаратов высокого риска (таблица 1) мы обращаемся к кардиологу. (См. раздел «Приобретённый синдром длинного QT: определения, патофизиология и причины», раздел «Факторы риска для синдрома длительного QT, вызванного лекарствами».)

Миокардит — Люди с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют повышенный риск заболеваемости миокардитом, вызванным клозапином. Мы наблюдаем всех пациентов еженедельно как минимум в течение первых восьми недель лечения на наличие симптомов миокардита (например, недомогания, боли в груди, одышки). Если клозапин применяется у людей с предшествующими сердечными заболеваниями, его следует начинать в стационаре с тщательным наблюдением за функцией сердца.

Большинство случаев миокардита возникают на ранних этапах лечения клозапином . После постановки диагноза миокардита следует оперативное прекращение приёма клозапина и медицинское наблюдение у врача первичной медицинской помощи пациента для поддержания поддерживающего лечения.

●**Презентация** – типичная картина неспецифических клинических симптомов (лихорадка, тахикардия) и лабораторных результатов (повышенное количество эозинофилов, скорость седиментации или C-реактивный белок, тропонины, креатинфосфокиназа и мозговой натриуретический пептид), в сочетании с высоким показателем подозрения на миокардит (неспецифические симптомы, включая недомогание, а также более тревожные симптомы, такие как боль в груди или одышка) у пациента, начавшего на клозапине Для диагностики миокардита требуется в течение последних четырёх-восьми недель. У некоторых пациентов в начале лечения наблюдается лёгкое и временное повышение воспалительных маркеров и эозинофилов без прогрессирования миокардита.

В редких случаях миокардит, вызванный клозапином, может быстро прогрессировать в кардиомиопатию и застойную сердечную недостаточность.

●**ЭКГ и лабораторное тестирование **– Помимо ЭКГ на исходном уровне и при достижении поддерживающей дозы, мы еженедельно отправляем лабораторные анализы, включая высокочувствительный анализ тропонина (hs-cTn) и C-реактивный белок. Значительное увеличение уровня С-реактивного белка (более 100 мг/л) и повышения тропонина (более чем вдвое превышающего верхний предел нормы) показали 100-процентную чувствительность к выявлению миокардита, вызванного клозапином, у симптоматических пациентов [33]. Продольное измерение уровня тропонина — самый чувствительный и специфический лабораторный маркер, который легко доступен в большинстве случаев для выявления миокардита, вызванного клозапином [34]. Количество эозинофилов тоже часто повышается, но менее надёжно и задерживается.

В обзоре 116 случаев миокардита, ассоциированного с клозапином, состояние развилось в течение 16 дней (медиана) после начала приёма клозапина [35]. Примерно 80 процентов случаев миокардита, вызванного клозапином, возникают в течение четырёх недель после начала применения препарата, а 90 процентов — в течение восьми недель. Исследования оценивают риск миокардита, вызванного клозапином, в 1 к 500 к 1 к 10 000 [35]. Истинный риск, вероятно, ближе к показателю 1 к 500, поскольку часто диагностируется и сообщается лишь небольшое количество неблагоприятных случаев, связанных с медикаментами. Ранний миокардит встречается чаще, чем последующее развитие кардиомиопатии; Кардиомиопатия может сопровождаться митральной регургитацией [36].

Повторный вызов с клозапином после миокардита, вызванного клозапином, рассматривается ниже. (См. раздел «Повторный вызов после побочных эффектов» ниже.)

Метаболический синдром — мы отслеживаем метаболические эффекты антипсихотических препаратов, регулярно проверяя вес, окружность талии, артериальное давление, HgBA1c и липидный профиль натощак. Наши предпочтения по параметрам и частоте мониторинга приведены в таблице (таблица 2).

●**Набор веса** – Клозапин может вызвать значительный набор веса [37-41]. Средний набор веса в 10-летнем когортном исследовании клозапина составил 30 фунтов [37]. Хотя большая часть набора веса происходит в первые 6–12 месяцев, некоторые пациенты продолжают набирать вес, не достигая плато [39]. Проблема набора веса у людей с ожирением, ассоциированным с антипсихотиками, встречается в других местах. (См.  разделы «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Метаболическая дисрегуляция» и  «Сердечно-сосудистый риск у пациентов с серьёзными психическими заболеваниями: управление ожирением, связанным с антипсихотиками».)

● **Сахарный диабет** – инсулинорезистентность при лечении клозапином по крайней мере частично не зависит от увеличения веса, вызванного клозапином [37,42]. Скрининг на сахарный диабет 2 типа и преддиабет встречается в других местах. (См. «Скрининг на сахарный диабет 2 типа и преддиабет».)

Двигательные расстройства — Мы отслеживаем развитие двигательных расстройств, таких как поздняя дискинезия или другие экстрапирамидальные симптомы, используя шкалу аномального непроизвольного движения (AIMS) каждые шесть месяцев (форма 1). По сравнению с другими антипсихотиками, клозапин снижает риск вызывать тардивную дискинезию или экстрапирамидальные двигательные расстройства, включая акатизию. Тем не менее, у пациентов могут развиваться эти двигательные расстройства и необходимо контролировать их развитие. Кроме того, несмотря на слабую аффинность клозапина к дофаминовым рецепторам, может развиваться нейролептический злокачественный синдром [43]. (См. «Тардивная дискинезия: профилактика, лечение и прогноз» и «Нейролептическая злокачественная  опухольсиндрома» и «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

ДРУГИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Судороги — Клозапин связан с риском судорог, зависящего от дозы, с более высокой частотой, чем у большинства других антипсихотических препаратов [44,45].

В обзоре 1418 пациентов, получавших клозапин, совокупный риск судорог оценивался в 10 процентов после 3,8 года лечения [46]. Более высокие дозы клозапина были связаны с более высокой частотой судорог:

●600 мг/день и более – 4,4 процента

●300–600 мг/день – 2,7 процента

●300 мг/день или меньше – 1,0 процента

В отдельном обзоре пациентов, испытывающих приступ во время приема клозапина, наиболее часто описываемый тип приступа был тонико-клоническим; Миоклонические/атонические приступы составляют примерно четверть зарегистрированных приступов [47].

Мы координируем лечение с неврологом у всех людей с историей судорог или у тех, у кого он был во время приёма клозапина. (См. выше «Введение клозапина ».)

Гипомоторильность желудочно-кишечного тракта — Из-за своих антихолинергических и серотонинергических свойств клозапин вызывает желудочно-кишечную гипомоторильность («медленный кишечник») у большинства пациентов. Задержка диагностики и лечения могут привести к импакции кала, мегаколону, кишечной непроходимости, перфорации, язвам или некрозу. Тяжёлый запор, кульминирующий адинамическим илеусом, может быть смертельно опасным [48-50].

●**Факторы риска** – В отчёте о 102 случаях угрожающей жизни гипомоторики желудочно-кишечного тракта, подозреваемой в вызвании клозапина, была выявлена значительная заболеваемость (в основном из-за резекции кишечника) и уровень смертности 27,5 процента [51]. Вероятные факторы риска включали:

•Недавнее начало применения клозапина

•Высокие дозы клозапинов или уровни сыворотки

•Использование других препаратов с антихолинергической активностью

•Сопутствующее медицинское заболевание

●**Профилактика и лечение** – Мы отслеживаем наличие гипомоторности при каждом визите (запор, боли в животе). Мы призываем всех, кто принимает клозапин, питаться с высоким содержанием клетчатки, пить много жидкости и заниматься спортом (см. раздел «Управление хроническими запорами у взрослых», раздел «Оптимизация клетчатки и потребления жидкости»). Однако одних только этих показателей часто недостаточно у пациентов, получающих клозапин. Во многих случаях самооценка запоров, вызванных клозапином, не является чувствительной, и перспективное лечение запора с помощью профилактического слабительного препарата кишечника с использованием протокола Порируа (стоячий допусат плюс сенна, при необходимости усиленный осмотическим слабительным [полиэтиленгликоль]), показало снижение гипомоторильности, ассоциированной с клозапином, и её возможных осложнений [52,53].

В ретроспективном анализе диагностических и фармацевтических данных по 26 720 стационарным пациентам с шизофренией за 11-летний период было обнаружено 123 случая илеуса [54]. Лечение полом и клозапином у женщин были связаны с повышенным риском илеуса. Девять случаев илеуса (7,3 процента) имели летальный исход, при этом лечение клозапином и применение антихолинергических средств сопровождались летальностью. Хотя недавнее начало приёма клозапина является фактором риска гипомоторики желудочно-кишечного тракта, в таких случаях начало илеуса происходило в среднем более чем через три года после первого назначения препарата. В сравнительном исследовании эффективности 3123 пациентов, начавших приём клозапина, кишечная обструкция проявилась как клинически значимый побочный эффект, наблюдаемый у большей доли пациентов с клозапином по сравнению с пациентами, принимающими стандартный антипсихотик (0,9 против 0,3 процента; отношение риска 2,50, 95% ДИ 0,97-6,44) [55].

Тератогенные и неонатальные риски — Хотя однозначной связи между применением антипсихотических препаратов во время беременности и повышенным риском врождённых аномалий или других неблагоприятных последствий не обнаружено, существует нехватка информации из-за отсутствия крупных, хорошо продуманных проспективных исследований. Антипсихотики второго поколения проникают через плаценту, и в случаях были выявлены концентрации клозапина в грудном молоке [56,57].

Американский колледж акушеров и гинекологов не рекомендует рутинное применение антипсихотиков второго поколения во время беременности; однако оценка риска и пользы может указывать на уместность такого применения у отдельных пациентов [12]. Американская академия педиатрии классифицировала клозапин как препарат, влияние которого на кормящего младенца неизвестно, но может вызывать обеспокоенность [13]. (См. раздел «Тератогенность, осложнения беременности и послеродовые риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», раздел «Тератогенность».)

Риск смертности у пациентов с деменцией — Управление по надзору за продуктами и лекарствами США (FDA) сообщило, что использование антипсихотических препаратов первого и второго поколения для лечения поведенческих симптомов у пожилых пациентов с деменцией связано с повышением смертности [58,59]. (См.  раздел «Управление нейропсихиатрическими симптомами деменции», раздел «Риск смертности».)

Другие системные последствия

●**Седация** – Клозапин может вызвать значительную седацию, особенно в начале лечения. Переносимость седативного эффекта можно повысить постепенным увеличением дозы до терапевтической дозы. Побочные эффекты, такие как сонливость, усиливаются по мере повышения уровня клозапина в крови [60].

Хотя некоторые клиницисты добавляют стимуляторы или препараты, похожие на стимуляторы, если пациенты продолжают испытывать седацию, два небольших рандомизированных исследования у пациентов с седацией, вызванной клозапином, не выявили Польза от модафинила (200–300 мг/день) для измерения усталости или бодрствования [61,62].

●**Чрезмерное слюнотечение** –** **гиперслюноотделение, вызванное клозапином (сиалорея), является распространённым побочным эффектом, который может возникать у 30 процентов и более пациентов, получающих клозапин [11]. Сиалорея может ограничивать лечение, так как пациенты не переносят постоянное пускание слюностей, которое днём вызывает стигматизацию и мешает сну ночью. Часто возникает при низких дозах [63] и может ухудшаться во время сна. Считается, что его механизм связан с нарушением глотания, а не просто с увеличением потока слюны [64]. Гиперслюноотделение может быть фактором риска аспирационной пневмонии, которая наблюдалась у пациентов, лечащих клозапин [65].

Можно попробовать снизить дозу клозапина для ограничения слюновыделения, но этот шаг сам по себе часто недостаточен.

Местные средства (например, сублингвальный атропин или ипратропиум ) являются предпочтительным средствами первой линии. Если этого недостаточно, может быть эффективен гликопирролат в дозе 1–2 мг на ночь. Рандомизированное исследование сравнивало гликопипирролат с бипериденом [66]. Хотя оба были связаны с снижением частоты слюнотечения, в группе, принимающей гликопирролат, наблюдалось более значительное снижение. Гликопирролат не проникает через гематоэнцефалический барьер, тем самым избегая центральных антихолинергических эффектов, таких как нарушение памяти. Однако он увеличивает и без того значительную внутреннюю периферическую антихолинергическую нагрузку клозапина. (См. выше «Гипомоторильность желудочно-кишечного тракта ».)

Другие методы лечения, основанные на отчётах случаев или серии случаев, включают использование жевательной резинки без сахара для увеличения скорости глотания или альфа-2 агонистов (например, клонидина). В рефрактерных случаях инъекции ботулинического токсина в слюнные железы могут быть эффективны, если такое лечение удастся организовать.

Эти и другие методы лечения сиалореи обсуждаются отдельно.

●**Гематологические злокачественные опухоли **–** **Хотя абсолютный риск гематологических злокачественных опухолей, связанных с использованием клозапина , невелик, любые клинические опасения по поводу гематологической злокачественности, включая устойчивые нарушения в количестве лейкоцитов, должны потребовать проведения оценки в гематологе [67-69]. (См. «Нейтропения » выше.)

Фармаконадзорное исследование базы данных фармаконадзора Всемирной организации здравоохранения (VigiBase) из 140 226 отчётов, связанных с клозапином, показало, что лечение клозапином связано с сообщениями о злокачественной лимфоме (скорректированное отношение шансов 9,14, 95% ДИ 7,75-10,77) и лейкемии (скорректированное отношение шансов 3,54, 95% ДИ 2,97-4,22) [67]. Общенациональное исследование случайно-контрольных и когортных исследований из Финляндии выявило повышенный риск гематологических злокачественных опухолей в доза-ответ у пациентов, получавших клозапин (скорректированное отношение шансов 3,35, 95% ДИ 2,22-5,05) [68]. Большинство случаев были лимфомой, и эффект был специфичен для гематологических злокачественных опухолей, но не для других видов рака.

●**Легочная эмболия** – Ряд случаев сообщили о смертельной венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, принимающих клозапин [70-78]. В одном обзоре 42 опубликованных случаев ВТЭ, связанных с использованием клозапина, уровень смертности составил 32,5 процента [77]. Однако связан ли клозапин с повышенным риском ВТЭ и характер этой потенциальной связи остаются неизвестными.

Факторы риска тромбоэмболического заболевания в общей популяции включают (среди прочих):

•Генетические факторы (в основном мутация фактора V Лейдена или высокая концентрация фактора VIII)

•Недавняя иммобилизация

•Недавняя операция

•Беременность или послеродовое состояние

•Ожирение

Мы рекомендуем всем пациентам, начинающим приём клозапина , оставаться физически активными, чтобы снизить риск тромбоэмболии лёгочной артерии.

Хотя профилактическое применение для предотвращения венозного тромбоза, ассоциированного с клозапинами, аспирина и статинов не изучалось у пациентов, принимающих клозапин, аспирин снижает риск венозной тромбоэмболии у пациентов, проходящих ортопедическую операцию [79], а статины снижают венозную тромбоэмболию среди пациентов, проходящих химиотерапию по поводу рака [80].

Регулярное применение этих препаратов у людей без противопоказаний может снизить риск венозной тромбоэмболии. (См.  «Статины: действия, побочные эффекты и применение» и  «Аспирин в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и рака».)

●**Недержание мочи **– лечение клозапином , по-видимому, связано с увеличением частоты недержания мочи [11,81]. Предполагается, что мощные антиальфа-адренергичные эффекты клозапина, которые расслабляют сфинктер мочевого пузыря и шеи, способствуют недержанию.

Мы направляем пациентов с недержанием к урологу для консультации. Сообщается, что недержание, связанное с клозапином , реагирует на эфедрин и другие вмешательства. Доза 25 мг эфедрина ночью или 25 мг дважды в день часто достаточна для лечения пациентов с недержанием мочи [81-83]. Эфедрин может быть труднодоступен из-за опасений по поводу отклонения к синтезу метамфетаминов; Псевдоэфедрин может быть разумной заменой при дозах от 30 до 60 мг два раза в день.

ПОВТОРНОЕ ИНИЦИИРОВАНИЕ ПОСЛЕ ПРЕРЫВАНИЯ

При пропущенных дозах — Если лечение клозапином ненадолго прерывается, мы возобновляем прием клозапина с пониженной дозой, чтобы минимизировать побочные эффекты, такие как ортостаз, синкоп или остановка сердца [84]. Повторное начало определяется ожидаемой терпимостью пациента учитывая предыдущую переносимость, возраст пациента и сопутствующие заболевания.

●Если пропустить один день приёма клозапина , мы возобновляем лечение с 40–50 процентами от общей суточной дозы

●Если пропустить два дня приёма клозапина , мы возобновляем прием клозапина с 25 процентами от предыдущей общей суточной дозы

●Если приём прерывается более чем на два дня, мы возобновляем прием клозапина , принимая 12,5 мг один-два раза в день.

У пациентов, которые переносят эту дозу, мы увеличиваем её до предыдущей суточной дозы быстрее, чем при первоначальном титрировании, изменяя подход в зависимости от симптомов пациента. (См. выше раздел «Начальная доза и титрирование ».)

Повторный вызов после побочных эффектов

●**После нейтропении или агранулоцитоза** – Анамнез тяжелой нейтропении, индуцированной клозапином, или агранулоцитоза (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ниже 500/микрол) является относительным противопоказанием для повторного начала клозапина. Поскольку побочные эффекты и польза препарата сильно различаются у разных пациентов, риски, польза и альтернативы необходимо взвесить для каждого пациента, и клозапин можно возобновить, если вред от отсутствия клозапина значительно превышает потенциальные риски. Клозапин следует использовать с крайней осторожностью при повторном запуске. (См. «Нейтропения » выше.)

У многих пациентов быстро снова развивается агранулоцитоз, но его нельзя выявить заранее с помощью обследований. В исследовании 53 пациентов, перенесших лейкопению или нейтропению из-за клозапина, у 20 пациентов развилась ещё одна кровная дискразия, которая была более тяжёлой и проявлялась быстрее при повторном вызове [85].

● **После миокардита, вызванного клозапином** — пациентов с историей миокардита, вызванного клозапином, следует оспорить только в том случае, если вред от отсутствия клозапина значительно превышает потенциальные риски. Когда рассматривается повторный вызов после эпизода миокардита, вызванного клозапином, или если клозапин применяется у людей с уже существующими сердечными заболеваниями, клозапин следует начинать в стационарной клинике с тщательным наблюдением за функцией сердца.

Последующее применение клозапина при явном миокардите, вызванном клозапином, в большинстве случаев при повторном начале применения препарата, приводит к рецидиву миокардита. (См. «Миокардит » выше.)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: психотические расстройства».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Показания **– Основным признаком применения клозапина является шизофрения или шизоаффективное расстройство, частично или полностью устойчивое к лечению другими антипсихотическими препаратами, либо у людей с устойчивым суицидальным или самоповреждением поведения. Другие клинические показания у пациентов с шизофренией включают чувствительность к экстрапирамидным симптомам, агрессию в условиях психоза и пациентов с тардивной дискинезией. (См. разделы «Показания» выше и  раздел «Устойчивая к лечению шизофрения», раздел «Клозапин как лечение первой линии».)

● **Вопросы перед лечением **–** **перед началом лечения клозапином мы рассматриваем следующее (таблица 2) (см. «Оценка до лечения» выше):

•У пациента температура температуры, жизненные показатели стабильны

•Общий анализ крови с абсолютным количеством нейтрофилов (ANC) ≥1500/микрол

•Вес и рост (индекс массы тела), окружность талии, уровень сахара натощак (или HbA1c) и липиды натощак

•Электрокардиограмма (таблица 1)

•Уровни лекарств в терапевтическом диапазоне противосудорожных препаратов

•Тест тропонина с высокой чувствительностью сердца (hs-cTn), C-реактивный белок

•Эхокардиограмма у людей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

•Тест на шкалу аномального непроизвольного движения (AIMS)

•Тест на беременность у женщин репродуктивного возраста

●**Введение **– Чтобы максимизировать переносимость и снизить риск побочных эффектов, мы начинаем принимать клозапин с низкой дозы и титрируем медленно. (См. выше раздел «Начальная доза и титрирование ».)

•В неотложных случаях мы подтверждаем переносимость начальной тестовой дозой 12,5 мг. Если это переносимся, мы начинаем принимать клозапин с 12,5–25 мг один раз в день перед сном в течение трёх-четырёх дней. Мы увеличиваем дозу до 25–50 мг один раз в день перед сном (или в двух разделённых дозах) в течение трёх-четырёх дней. Затем мы увеличиваем дозу на 25 мг два раза в неделю, если это переносимся, до начальной целевой дозы.

•В срочных ситуациях (активная агрессия, самоповреждение) мы обычно удваиваем скорость титрации.

•В некоторых группах, таких как азиатские люди, пожилые люди и у тех, у кого есть приступное расстройство или с повышенным риском приступов, мы снижаем дозу медленнее. (См. выше раздел «Начальная доза и титрирование ».)

Мы проверяем уровень клозапина в плазме после достижения начальной целевой дозы (обычно 300 мг в день). (См. выше «Начальная целевая доза ».)

●**Мониторинг на наличие основных побочных эффектов** — мы отслеживаем и документируем следующее:

•**Нейтропения** – рутинный мониторинг нейтрофилов с интервалами (см. «Нейтропения » выше):

-Еженедельно в первые шесть месяцев введения клозапина

-Каждые две недели в течение последних шести месяцев

-Каждые четыре недели через год, на протяжении всего лечения

• **Кардиологические эффекты** — мы отслеживаем наличие аритмии или миокардита с помощью повторной электрокардиограммы (ЭКГ) при достигнутом стационарном состоянииа также с еженедельным белком hs-cTn и C-реактивным белком. (См. выше «QT prolongation » и «миокардит » выше.)

• **Метаболический синдром** — мы отслеживаем метаболические эффекты, измеряя вес, окружность талии, артериальное давление, HgBA1c и липидный профиль натощак с регулярными интервалами (таблица 2). (См. выше «Метаболический синдром».)

• **Двигательные расстройства **— мы отслеживаем развитие двигательных расстройств каждые шесть месяцев с помощью AIMS (форма 1). (См. выше раздел «Двигательные расстройства».)

●**Другие побочные эффекты** — Другие побочные эффекты клозапина могут включать повышенный риск судорог, гипомоторильность желудочно-кишечного тракта и седацию. Использование клозапина для лечения поведенческих симптомов у пожилых людей с деменцией связано с повышением смертности. (См. выше раздел «Другие побочные эффекты ».)

●**Повторный вызов после побочных эффектов** — тяжёлая нейтропения и миокардит, скорее всего, будут рецидивировать у пациентов, которые подвергаются повторному вызову при удержании препарата для этих побочных эффектов. Риски, преимущества и альтернативы необходимо взвесить для каждого пациента. (См. выше «Повторное инициирование после прерывания » и «Повторный вызов после побочных эффектов» выше.)

# ССЫЛКИ

* Гарднер Д.М., Балдессарини Р.Дж., Варайч П. Современные антипсихотические препараты: критический обзор. CMAJ 2005; 172:1703.
* Джанн М.В., Гримсли С.Р., Грей Э.К., Чанг В.Х. Фармакокинетика и фармакодинамика клозапина. Клин Фармакокинет 1993; 24:161.
* Предыдущий TI, Baker GB. Взаимодействие между системой цитохрома P450 и антипсихотиками второго поколения. J Psychiatry Neurosci 2003; 28:99.
* Facciolà G, Avenoso A, Spina E, Perucca E. Индуцирующий эффект фенобарбитала на метаболизм клозапина у пациентов с хронической шизофренией. Ther Drug Monit 1998; 20:628.
* Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P. Изменения уровня нейролептиков, вызванные карбамазепинами. Фармакопсихиатрия 1995; 28:26.
* Джерлинг М, Линдстрём Л, Бондессон У, Бертильссон Л. Ингибирование флувоксамина и индукция метаболизма клозапина карбамазепинами: данные из службы мониторинга терапевтических лекарств. Ther Drug Monit 1994; 16:368.
* Müller T, Becker T, Fritze J. Нейролептический злокачественный синдром после клозапина плюс карбамазепин. Lancet 1988; 2:1500.
* Junghan U, Albers M, Woggon B. Повышенный риск гематологических побочных эффектов у психиатрических пациентов, лечащихся клозапином и карбамазепином? Фармакопсихиатрия 1993; 26:262.
* VanderZwaag C, McGee M, McEvoy JP и др. Реакция пациентов с рефрактерной шизофренией на клозапин в трёх уровнях сыворотки. Am J Psychiatry 1996; 153:1579.
* Рецептор. Клозапин REMS. Доступно по адресу: https://www.newclozapinerems.com/Public/home/Prescriber (Дата обращения: 15 июня 2022).
* Информация о назначении таблеток Клозарил (клозапин) в США https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=90876802-0e3a-44c9-9ff7-1754dfbe736a&type=pdf (Дата обращения: 21 мая 2021 года).
* Комитет ACOG по практическим бюллетеням — акушерство. ACOG Practice Bulletin: Клинические рекомендации по управлению акушерами-гинекологами No 92, апрель 2008 года (заменяют практический бюллетень No 87, ноябрь 2007 года). Использование психиатрических препаратов во время беременности и лактации. Obstet Gynecol 2008; 111:1001. Подтверждено Obstet Gynecol 2018; 131:185. Подтверждено в 2020 году.
* Комитет по лекарствам Американской академии педиатрии. Перенос лекарств и других химических веществ в человеческое молоко. Педиатрия 2001; 108:776.
* Гровер С., Касудхан К.С., Мурали Н. и др. Терапия клозапином, управляемая фармакометаболомикой, при устойчивой к лечению шизофрении: предварительное исследование будущего слишком близко. Asian J Psychiatr 2022; 67:102939.
* де Леон Дж, Шоретсанитис Г, Кейн Дж.М., Руан С.Дж. Использование терапевтического мониторинга лекарств для персонализации дозировки клозапина у азиатов. Азиатско-Тихоокеанская психиатрия 2020; 12:e12384.
* де Леон Дж., Шоретсанитис Г., Смит Р.Л. и др. Международное руководство для взрослых по повышению безопасности титрации клозапина с использованием шести персонализированных дозировок на основе Ancestry, уровней CRP и клозапина. Фармакопсихиатрия 2022; 55:73.
* Wagner E, Kane JM, Correll CU и др. Стратегии комбинирования и аугментации клозапинов у пациентов с шизофренией — рекомендации международного экспертного опроса среди рабочей группы по лечению и устойчивости при психозе (TRRIP). Schizophr Bull 2020; 46:1459.
* Нортвуд К., Пирсон Э., Арнаутовская У и др. Оптимизация уровней клозапина в плазме для улучшения ответа на лечение: мета-анализ данных индивидуального пациента и анализ кривой операционной характеристики ресивера. Br J Psychiatry 2023; 222:241.
* Что такое REMS Клозапина? Программа REMS по клозапину. https://www.newclozapinerems.com/home# (Дата обращения: 25 марта 2025).
* FDA прекратило прием REMS на клозапин. Что теперь будет? Psychiatric News. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.pn.2025.04.4.22 (Дата обращения: 25 марта 2025 года).
* Munro J, O'Sullivan D, Andrews C и др. Активный мониторинг 12 760 реципиентов клозапина в Великобритании и Ирландии. За пределами фармаконадзора. Br J Psychiatry 1999; 175:576.
* Хонигфельд Г., Ареллано Ф., Сети Дж. и др. Снижение заболеваемости и смертности, связанных с клозапином: 5 лет опыта работы в Национальном реестре клозарила. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 3:3.
* Ричмонд LM. Комиссия FDA подавляющим большинством голосовала за отмену REMS клозапина. Психиатрические новости 2024; 59:12.
* Информация о клозапине. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/information-clozapine (Дата обращения: 25 марта 2025).
* Верду Х., Биттнер Р.А., Хасан А. и др. Настало время пересмотреть правила мониторинга крови по хлорапину в Европе. Совместное экспертное заявление Европейской рабочей группы по клозапине. Eur Psychiatry 2025; 68:e17.
* Нильсен Х. Лечение рекомбинантного гранулоцитарного фактора, стимулирующего колоницитарный фактор человека (rhG-CSF; филграстим) при агранулоцитозе, индуцированном клозапином. J Intern Med 1993; 234:529.
* Lamberti JS, Bellnier TJ, Schwarzkopf SB, Schneider E. Филграстим — лечение трёх пациентов с агранулоцитозом, вызванным клозапином. J Clin Psychiatry 1995; 56:256.
* Xiang YT, Chiu HF, Ungvari GS и др. Продление QTc у пациентов с шизофренией в Азии: клинические корреляты и тенденции в период с 2004 по 2008/2009 годы. Hum Psychopharmacol 2015; 30:94.
* Лин Ч, Чен МС, Ван СИ, Лин ЦИ. Предиктивные факторы продления QTc у пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотики. J Formos Med Assoc, 2004; 103:437.
* Raschi E, Poluzzi E, Godman B и др. Торсадогенный риск антипсихотиков: сочетание отчётов о побочных явлениях с данными об использовании лекарств по всей Европе. PLoS One 2013; 8:e81208.
* Ресурсные документы Американской психиатрической ассоциации (2018) https://www.psychiatry.org/File%20Library/Psychiatrists/Directories/Library-and-Archive/resource_documents/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf (дата обращения: 21 мая 2021).
* Every-Palmer S, Northwood K, Tsakas J и др. Тахикардия, связанная с клозапином: анализ заболеваемости. CNS Drugs 2025; 39:597.
* Роналдсон К.Дж., Фицджеральд П.Б., Тейлор А.Дж. и др. Новый протокол мониторинга миокардита, вызванного клозапином, основан на анализе 75 случаев и 94 контрольных групп. Австралийская N Z J Психиатрия, 2011; 45:458.
* Сандарш С., Бишной Р.Дж., Шашанк Р.Б. и др. Мониторинг миокардита при начале лечения клозапином. Acta Psychiatr Scand 2021; 144:194.
* Haas SJ, Hill R, Krum H и др. Миокардит, ассоциированный с клозапином: обзор 116 случаев подозрения на миокардит, связанных с использованием клозапина в Австралии в 1993–2003 годах. Drug Saf 2007; 30:47.
* Таблетки CLOZARIL® (клозапин) для перорального применения. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/019758s080lbl.pdf (дата обращения: 17 января 2017).
* Хендерсон Д.С., Нгуен Д.Д., Коупленд П.М. и др. Клозапин, сахарный диабет, гиперлипидемия, а также сердечно-сосудистые риски и смертность: результаты 10-летнего натуралистического исследования. J Clin Psychiatry 2005; 66:1116.
* Lamberti JS, Bellnier T, Schwarzkopf SB. Набор веса среди пациентов с шизофренией treС помощью клозапина. Am J Psychiatry 1992; 149:689.
* Умбрихт Д.С., Поллак С., Кейн Дж.М. Клозапин и набор веса. J Clin Psychiatry 1994; 55 Дополнение B:157.
* Bai YM, Lin CC, Chen JY и др. Связь начального антипсихотического ответа на клозапин и долгосрочного набора веса. Am J Psychiatry 2006; 163:1276.
* Саймон В, ван Винкель Р, Де Херт М. Зависят ли набор веса и метаболические побочные эффекты атипичных антипсихотиков от дозировки? Обзор литературы. J Clin Psychiatry 2009; 70:1041.
* Хендерсон Д.С., Кальеро Э., Коупленд П.М. и др. Метаболизм глюкозы у пациентов с шизофренией, лечённых атипичными антипсихотиками: часто пробный внутривенный тест на глюкозную толерантность и минимальный анализ модели. Главная психиатрия 2005; 62:19.
* Кроаркин PE, Эмсли GJ, Мэйс TL. Нейролептический злокачественный синдром, связанный с атипичными антипсихотиками у педиатрических пациентов: обзор опубликованных случаев. J Clin Psychiatry 2008; 69:1157.
* Pacia SV, Devinsky O. Судороги, связанные с клозапином: опыт с 5 629 пациентами. Неврология 1994; 44:2247.
* Альпер К., Шварц К.А., Колтс Р.Л., Хан А. Заболеваемость судорогами в психофармакологических клинических испытаниях: анализ сводной основы отчетов одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Биологическая психиатрия 2007; 62:345.
* Девински О., Хонигфельд Г., Патин Дж. Судороги, связанные с клозапином. Неврология 1991; 41:369.
* Вонг Дж., Делва Н. Приступы, вызванные клозапином: распознавание и лечение. Can J Psychiatry 2007; 52:457.
* Хэндли С.А., Эвери-Палмер С., Исмаил А., Фланаган Р.Дж. Гипомоторизация желудочно-кишечного тракта, индуцированная клозапином: характеристики и исходы, отчёты по фармаконадзору Великобритании, 1992–2017. Br J Psychiatry 2022; 220:355.
* Partanen JJ, Häppölä P, Kämpe A. и др. Высокая нагрузка на илеус и пневмонию у лиц, лечащих клозапин с шизофренией: финское 25-летнее исследование с последующим наблюдением. Am J Психиатрия 2024; 181:879.
* Вкладыш с клозапином. HLS Therapeutics, Роузмонт, Пенсильвания. 2022.
* Палмер С.Е., Маклин Р.М., Эллис П.М., Харрисон-Вулрич М. Угрожающая жизни гипомотория, вызванная клозапином: анализ 102 случаев. J Clin Psychiatry 2008; 69:759.
* Эвери-Палмер С., Иннс С.Дж., Эллис П.М. Скрининг на запоры у людей, принимающих клозапин: исследование диагностической точности. Schizophr Res 2020; 220:179.
* Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M и др. Протокол Порируа в лечении гипомоторности и запора, вызванной клозапином, желудочно-кишечно-кишечного тракта: исследование до и после лечения. CNS Drugs 2017; 31:75.
* Нильсен Дж., Майер Дж.М. Факторы риска илеуса у пациентов с шизофренией. Schizophr Bull 2012; 38:592.
* Страуп Т.С., Герхард Т., Кристал С. и др. Сравнительная эффективность клозапина и стандартного антипсихотического лечения у взрослых с шизофренией. Am J Psychiatry 2016; 173:166.
* Ньюпорт DJ, Каламарас MR, DeVane CL и др. Атипичное применение антипсихотиков в поздней беременности: проход плаценты и акушерские последствия. Am J Psychiatry 2007; 164:1214.
* Барнас С, Бергант А, Хаммер М и др. Концентрации клозапина в материнской и плодовой плазме, амниотической жидкости и грудном молоке. Am J Psychiatry 1994; 151:945.
* Девананд ДП, Саккейм ХА, Браун РП, Майё Р. Пилотное исследование лечения психоза и поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера галоперидолом. Arch Neurol 1989; 46:854.
* Дев В.Дж., Розенберг Т., Крупп П. Агранулоцитоз и клозапин. BMJ 1994; 309:54.
* Фройденрайх О., Вайнер Р.Д., МакЭвой Дж.П. Электроэнцефалограмма, вызванная клозапином, меняется в зависимости от уровня сыворотки клозапина. Биологическая психиатрия, 1997; 42:132.
* Фройденрайх О., Хендерсон Д.С., Маклин Э.А. и др. Модафинил для пациентов с шизофренией, лечащей клозапин: двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Clin Psychiatry 2009; 70:1674.
* Севи С., Розенталь М.Х., Алвир Дж. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование модафинила для лечения усталости и когнитивных функций у пациентов с шизофренией, лечащихся психотропными препаратами. J Clin Psychiatry 2005; 66:839.
* Фройденрайх О. Сиалорея, вызванная лекарствами. Drugs Today (Barc) 2005; 41:411.
* Рабиновиц Т, Франкенбург ФР, Ченторрино Ф, Кандо Дж. Влияние клозапина на скорость потока слюны: пилотное исследование. Биологическая психиатрия, 1996; 40:1132.
* Гуррера Р.Дж., Парли АК, Перри Н.Л. Аспирационная пневмония: недооценённый риск лечения клозапином. J Clin Psychopharmacol 2016; 36:174.
* Лян CS, Ho PS, Shen LJ и др. Сравнение эффективности и влияния на когницию гликопиролата и биперидена при сиалорее, индуцированной клозапином, у пациентов с шизофренией: рандомизированное, двойное слепое, кроссоверное исследование. Schizophr Res 2010; 119:138.
* Кретьен Б., Лелонг-Булуар В., Шантипи С., и др. Гематологические злокачественные опухоли, связанные с клозапином по сравнению со всеми другими антипсихотическими препаратами: исследование фармаконадзора в VigiBase®. Psychol Med 2021; 51:1459.
* Tiihonen J, Tanskanen A, Bell JS и др. Длительное лечение клозапином и другими антипсихотическими препаратами и риск гематологических злокачественных опухолей: общенациональное исследование случайно-контрольного и когортного исследования в Финляндии. Lancet Psychiatry 2022; 9:353.
* Ху И, Гао Л, Чжоу Л и др. Редкая, но повышенная заболеваемость гематологической злокачественной опухолью после использования клозапина при шизофрении: популяционное когортное исследование. PLoS Med 2024; 21:e1004457.
* Уокер AM, Ланца LL, Ареллано F, Ротман KJ. Смертность среди нынешних и бывших потребителей клозапина. Эпидемиология, 1997; 8:671.
* Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Связь венозной тромбоэмболии и клозапина. Lancet 2000; 355:1155.
* Кортепетер С., Чен М., Кнудсен Дж.Ф. и др. Клозапин и венозная тромбоэмболия. Am J Psychiatry 2002; 159:876.
* Ихде-Шолл T, Ролли ML, Джефферсон JW. Клозапин и легочная эмболия. Am J Psychiatry 2001; 158:499.
* Фара РЕ, Махул НМ, Фара РЕ, Шай МД. Смертельная венозная тромбоэмболия, связанная с антипсихотической терапией. Энн Фармакотер, 2004; 38:1435.
* Ян Тай, Чун К.Дж., Хуанг Т.Л., Кунг КТ. Обширная легочная эмболия у молодого пациента на терапии клозапином. J Emerg Med 2004; 27:27.
* Липероти Р., Педоне С., Лапане К.Л. и др. Венозная тромбоэмболия у пожилых пациентов, получающих лечение атипичными и традиционными антипсихотиками. Arch Intern Med 2005; 165:2677.
* Pallares Vela E, Dave P, Cancarevic I. Тромбоэмболические события, связанные с клозапином. Cureus 2021; 13:e16883.
* Кале Р, Сьокист Л, Ферраро Л. Риск венозной тромбоэмболии, приведших к госпитализации после воздействия антипсихотических препаратов у пациентов с предрасположением взрослых. Innov Pharm, 2024; 15.
* Марсланд Д., Мирс С.К., Кейтс С.Л. Венозная тромбоэмболическая профилактика при переломах бедра. Osteoporos Int 2010; 21:S593.
* Khemasuwan D, Divietro ML, Tangdhanakanond K, и др. Статины снижают частоту венозной тромбоэмболии у пациентов с раком. Am J Med 2010; 123:60.
* Фуллер М.А., Боровицка М.С., Яскив Г.Е. и др. Недержание мочи, вызванное клозапином: заболеваемость и лечение эфедрином. J Clin Psychiatry 1996; 57:514.
* Танзер Т., Уоррен Н., Макмахон Л. и др. Стратегии лечения ночного энуреза и недержания мочи, вызванного клозапином: систематический обзор. CNS Spectr 2022; :1.
* Коэн Д., Баккер Б. Десмопрессин является и остаётся препаратом первого выбора при ночном энурезе, вызванном клозапином, или недержанием мочи. CNS Spectr 2023; 28:539.
* Предупреждение о безопасности Института безопасных медикаментозных практик. Возможный серьёзный сердечно-сосудистый эффект при повторном начинании клозапина. ISMP 2022; 27: 1, 1-3.
* Данк LR, Аннан LJ, Эндрюс CD. Повторный вызов с клозапином после лейкопении или нейтропении во время предыдущей терапии. Br J Psychiatry 2006; 188:255.Тема 14772 Версия 43.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine
Authors:Oliver Freudenreich, MDJoseph McEvoy, MD Section Editor:Stephen Marder, MD Deputy Editor:Michael Friedman, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Clozapine is an effective agent in the treatment of schizophrenia including in those who have been resistant to other antipsychotic agents and in those with persistent suicidal or self-injurious behavior. Clozapine’s unique side effect profile, which includes a low rate of life-threatening agranulocytosis, and metabolic dysregulation, gives rise to numerous considerations that must be addressed during treatment. (See 'Pretreatment evaluation' below and 'Monitoring for major adverse effects/toxicity' below.)

This topic describes treatment with clozapine including indications, administration, adverse effects and precautions, and monitoring. Other topics related to the use of clozapine including efficacy in the treatment of schizophrenia are found elsewhere. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects" and  "Treatment-resistant schizophrenia".)

INDICATIONS —

The primary indication for the use of clozapine is schizophrenia or schizoaffective disorder, partially or fully resistant to treatment with other antipsychotic agents, or in those with persistent suicidal or self-injurious behaviors.

Other clinical indications in patients with schizophrenia include sensitivity to extrapyramidal symptoms, aggression in the setting of psychosis, and patients with tardive dyskinesia. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management' and  "Treatment-resistant schizophrenia".)

PHARMACOLOGY —

The pharmacologic mechanisms underlying clozapine’s superiority for treatment-resistant schizophrenia are not known.

Pharmacodynamics — Clozapine binds loosely and transiently to dopamine D2 receptors. Clozapine does not induce catalepsy or inhibit apomorphine-induced stereotypy in animal models as is seen with conventional antipsychotic medications; this may explain its reduced potential for producing movement abnormalities relative to tightly binding dopamine D2 antagonists such as haloperidol. Clozapine also binds to D1, D3, and D5 receptors, and has a high affinity for the D4 receptor, but the implications of these binding activities are unclear.

Clozapine also interacts at histamine H1, acetylcholine muscarinic M1 and serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, and 5-HT7 receptors, and at alpha-1-adrenoceptors. Postural dizziness, sedation, and increased appetite may reflect actions of clozapine at alpha-1, H1, and 5-HT2c receptors, respectively. Actions at the 5-HT2A and M1 receptors may reduce movement side effects [1].

Pharmacokinetics and potential drug interactions — Clozapine is well absorbed. First-pass metabolism reduces its bioavailability to 60 to 70 percent of the administered dose; food has little effect on the bioavailability of clozapine. The elimination half-life of clozapine averages approximately 14 hours under steady-state conditions, but there is substantial variability across individuals [2].

Clozapine is extensively metabolized by the cytochrome P450 system in the liver, and excreted in both the urine and feces. We avoid cytochrome-related problems by monitoring clozapine plasma levels while gradually increasing clozapine from a low starting dose. (See 'Starting dose and titration' below.)

Cytochrome P450 1A2 is primarily responsible for clozapine metabolism; cytochromes 2C19, 2C9, 2D6, and 3A4 play less important roles:

●Agents that induce cytochrome CYP1A2 (eg, tobacco cigarette smoke) will increase the metabolism of clozapine. Tobacco smokers may require twice the dose of nonsmokers to achieve similar blood levels.

●Agents that inhibit CYP1A2 (eg, ciprofloxacin, fluvoxamine) will decrease the metabolism of clozapine and may produce clinical toxicity at usual doses [3].

●Potent inducers of CYP3A4 (eg, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) will reduce serum concentrations of clozapine; additive bone marrow toxicity with carbamazepine has been described [4-8].

The major metabolite of clozapine, norclozapine (desmethylclozapine), has failed to demonstrate any therapeutic activity in clinical trials. Clozapine and norclozapine plasma levels are both reported by clinical labs, but only the clozapine level is useful for dose optimization [9].

PRETREATMENT EVALUATION —

We review the medication regimen using the drug interactions program in all patients that are being started on clozapine or having a dose adjustment.

Prior to beginning treatment with clozapine, we also review the following general health considerations. We use these as a baseline measurement for comparison during monitored treatment. In some cases, for example, in individuals with neutropenia, we do not start the medication until certain conditions are met. These are discussed below and elsewhere. (See 'Monitoring for major adverse effects/toxicity' below and 'Other adverse effects' below.)

●Vital signs and temperature. We do not begin clozapine in individuals with possible underlying infectious process or other signs of acute illness.

●Complete blood count that includes an absolute neutrophil count (ANC). An ANC of ≥1500/microL is recommended prior to initiating clozapine. (See 'Neutropenia' below.)

An exception is made for patients with Duffy-null associated neutrophil count (DANC), a cause of neutropenia that is not associated with recurrent infection. This is most often seen in individuals of African descent and individuals of Sephardic Jewish descent [10]. In these patients, treatment can be instituted and continued in patients with an ANC of at least 1000/microL. We collaborate with hematology to manage moderate or severe neutropenia in this patient group. (See  "Approach to the adult with unexplained neutropenia", section on 'Duffy-null variant/DANC'.)

●Patient weight and height (body mass index), waist circumference, fasting blood sugar (or HbA1c), and fasting lipids.

Clozapine use can cause metabolic effects leading to increased cardiovascular risk, obesity, diabetes, dyslipidemias, and atherosclerotic cardiovascular disease. Thus, individuals with these disorders may require more aggressive treatment when treated with clozapine. (See 'Metabolic syndrome' below.)

●Electrocardiogram (ECG) – A baseline ECG is obtained regardless of cardiovascular risk. We avoid clozapine in patients with arrhythmia, ischemia, or other injury.

We also avoid clozapine in individuals with congenital long QT syndrome as clozapine causes dose-dependent prolongation of the QT interval. QT prolongation increases the risk of torsade de pointes and potentially lethal arrhythmias. Additionally, the labelling cautions against use in persistent corrected QT interval (QTc) >500 ms on ECG [11]. We are cautious in prescribing clozapine in individuals who are on other medications that may prolong QT interval  (table 1). (See 'QT prolongation' below.)

●Echocardiogram in individuals with risk factors for cardiovascular disease – Individuals with preexisting heart disease are at greater risk of morbidity from clozapine-induced myocarditis or the effects of orthostatic hypotension; they have less cardiac reserve should any, even temporary, cardiac damage and malfunction occur during the initiation of clozapine.

●Seizure history – Clozapine may increase seizure risk. Clozapine is relatively contraindicated in patients with a history of seizure. For patients who are treated with antiseizure medications, we check that drug levels are within the therapeutic range and the seizures are optimally controlled prior to starting clozapine. We typically adjust the starting dose and titration schedule of clozapine to avoid excessive sedation. (See 'Starting dose and titration' below and 'Seizures' below.)

In patients with an elevated seizure risk (including those with an alcohol use disorder, or a history of febrile seizures), we prefer prophylactic treatment with an antiseizure medication when clozapine is being initiated. (See 'Administration of clozapine' below and 'Seizures' below.)

●High-sensitivity cardiac troponin assay (hs-cTn), C-reactive protein to detect inflammation or other evidence of myocardial injury. These are followed on treatment and thus require baseline assessment. (See 'Myocarditis' below.)

●Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) documenting absence or presence of abnormal motor movements  (form 1). This provides a baseline for monitoring for extrapyramidal side effects. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management'.)

●Pregnancy test in women of childbearing age – The American College of Obstetricians and Gynecologists does not recommend the routine use of second-generation antipsychotics during pregnancy; however, assessment of risk-benefit may indicate that such use is appropriate in selected patients [12]. The American Academy of Pediatrics has classified clozapine as a drug whose effect on the nursing infant is unknown but may be of concern [13]. (See 'Other adverse effects' below.)

ADMINISTRATION OF CLOZAPINE

Starting dose and titration — To maximize tolerability and reduce the risk of adverse effects, we prefer to begin clozapine at a low dose and titrate slowly. However, in urgent situations (active aggression or violence, suicidality), we use a more rapid titration and monitor closely with a more rapid titration.

●**Nonurgent situations** – In nonurgent situations in patients who have never been treated with clozapine, we confirm tolerability with an initial test dose of 12.5 mg. We look for adverse effects such as dizziness (eg, hypotension) or sedation. If tolerated, we begin clozapine at 12.5 to 25 mg once daily at bedtime for three to four days. We increase to 25 to 50 mg once daily at bedtime (or in two divided doses) for three to four days. We increase further by 25 mg twice weekly if tolerated, to the initial target dose.

●**Urgent situations** – In urgent situations (eg, active aggression/violence or self-injury/suicide), if the benefits of a more rapid titration outweigh the risks (eg, otherwise healthy patient, closely monitored for adverse effects such as seizures, orthostatic changes, sedation), we skip the test dose and double the titration rate. For example, we start at 50 mg once daily or in two divided doses for three or four days, then 100 mg once daily or in divided dose, for three to four days followed by increases of 50 mg twice weekly. We monitor closely for side effects such as sedation or orthostasis. Sleepiness is the primary clinical ceiling side effect, so we simultaneously taper off other sedating agents as clozapine dose is increasing.

●**Specific populations** – In the following populations, we begin with a lower initial dose and titrate more slowly. For example, in these populations we might start with 12.5 mg for three or four days then titrate by 12.5 mg to 25 mg every three or four days to a reduced initial target dose. (See 'Initial target dose' below.)

•Individuals of Asian descent may be poor metabolizers of clozapine and may require less clozapine to reach therapeutic blood levels [14-16].

•Adults >65 years or in those with cardiac disease. If clozapine is used in individuals with preexisting heart disease, clozapine should be initiated in the inpatient setting with close monitoring of cardiac function.

•Individuals with a history of a seizure disorder, febrile seizures, or those at increased risk for seizures (eg, active alcohol use disorder). (See 'Seizures' below.)

Initial target dose — The initial target dose for healthy, young adults is 300 mg/day. For some specific populations we lower the initial target dose to 100 to 150 mg/day. (See 'Starting dose and titration' above.)

Check plasma levels — We check plasma levels after the initial target dose is reached. (See 'Starting dose and titration' above and 'Initial target dose' above.)

We check plasma levels in the morning, ideally 8 to 10 hours following the previous evening dose. Given the pharmacokinetics of clozapine, differences of a few hours in the time of evening dosing or morning plasma sampling will lead to large differences in reported plasma levels.

A clozapine plasma level in the range of 250 to 350 ng/mL is a reasonable target for a patient with schizophrenia. For those who have refractory symptoms, it is reasonable to target levels higher than 350 ng/mL, despite there being limited evidence to suggest greater efficacy. In our experience, some patients can benefit from higher levels, and this approach is consistent with recommendations from the Treatment Response and Resistance in Psychosis Working Group [17]. (See  "Treatment-resistant schizophrenia", section on 'Prescribing clozapine'.)

However, patients show great variation in both their symptomatic response and side effects and the target plasma level should be individualized based on these outcomes [18]. Due to great interindividual variability in clozapine metabolism, in rare instances, levels can reach toxic range with lower doses (eg, 100 mg/day) or fail to achieve therapeutic levels at higher doses (eg, 600 to 900 mg/day).

Once the therapeutic plasma level is reached, we monitor the patient’s clinical response for two weeks before considering any further dose increase.

Maintenance dosing — A maintenance dose of 300 to 600 mg/day is usually required for efficacy. The average final daily dose in patients with treatment-resistant psychosis is approximately 400 mg daily. Doses higher than 900 mg/day are not recommended.

Once a target dose is achieved, ongoing plasma level monitoring in not routinely necessary. However, regular therapeutic drug monitoring can help detect unsuspected adherence problems early enough to take counter measures.

Once the patient is stabilized on an effective maintenance dose, all or most of the daily dose may be given at bedtime. This will aid patients in getting to sleep and avoiding daytime sedation. Adherence can be improved by taking the medication at the time of routine, consistent behaviors, such as breakfast or bedtime preparations, and by prescribing once or twice daily rather than more frequently. However, some patients require split doses to avoid bed wetting or morning grogginess.

MONITORING FOR MAJOR ADVERSE EFFECTS/TOXICITY —

We monitor and document the following at regular intervals as described below.

Neutropenia — Historically, prescribers, pharmacies, and patients in the United States were required to participate in the Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) program to prescribe, dispense, and receive clozapine, respectively, with mandated absolute neutrophil count (ANC) for the duration of clozapine treatment [19,20]. While the US Food and Drug Administration (FDA) has voted to abolish this program, the recommended schedule for monitoring remains on the package insert; we follow this conservative approach in our patients:

●**Routine monitoring** - We perform routine neutrophil monitoring at the following intervals:

•Weekly during the first six months of clozapine administration

•Every other week for the second six months

•Every four weeks after one year, for the duration of treatment

Potentially life-threatening agranulocytosis is the most concerning adverse effect associated with clozapine. In a registry study including 12,760 participants treated with clozapine, clozapine-induced agranulocytosis was estimated to occur at a rate of approximately 0.8 percent; leukopenia occurred in almost 3 percent of cases [21]. The peak risks for both occurred early in treatment, between 6 to 18 weeks from initiation. Advancing age was a risk factor for agranulocytosis. Regular blood monitoring over a five-year period has been estimated to reduce the risk of agranulocytosis from approximately 1 to 2 percent to 0.38 percent [22].

Alternative monitoring approaches may be appropriate for some patients. As experience with clozapine has grown, it has become clear that the risk of clozapine-associated agranulocytosis is highest at the beginning of treatment, with unclear benefit from regular blood monitoring after the first 6 to 12 months of clozapine treatment [23,24]. Thus, less stringent monitoring may be sufficient after six to nine months. Guidelines regarding agranulocytosis monitoring vary widely between countries. For example, the European Clozapine Task Force recommends weekly monitoring for the first 18 weeks; then monthly monitoring for the next 34 weeks. If there is no history of leukopenia or neutropenia during the first year, monitor every 12 weeks for the second year, then once yearly after two years [25].

Any deviation from the FDA-recommended ANC monitoring should be documented in the patient’s clinical chart, following a risk-benefit discussion with patients and their families. The discussion should include education about signs and symptoms of agranulocytosis and the need to immediately inform their provider if they develop any of these (eg, fever, sore throat, infection).

●**If neutropenia develops during treatment** – If ANC drops below 1500/microL, clozapine needs to be monitored more frequently, stopped temporarily, or discontinued, based on the severity of neutropenia [19]:

•Mild neutropenia (ANC 1000 to 1499/microL) – Continue treatment but increase monitoring frequency to three times per week.

•Moderate neutropenia (ANC 500 to 999/microL) – Interrupt clozapine treatment, increase monitoring to daily until ANC is 1000/microL at which point clozapine can be reinstituted.

•Severe neutropenia/agranulocytosis (ANC <500/microL) – Discontinue clozapine. Rechallenge should only occur if the benefits outweigh the risks, in consultation with hematology. (See 'Rechallenge after adverse effects' below.)

We do not routinely use granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) to manage clozapine-associated neutropenia. G-CSF hastens the increase in absolute neutrophil counts, although it is not clear this alters infection rates or mortality [26,27].

QT prolongation — In addition to obtaining an electrocardiogram (ECG) prior to starting clozapine, we repeat the ECG once the patient is on maintenance dosing [28-31].

We typically seek consultation with a cardiologist in patients who develop tachycardia and a QTc >500 msec while on clozapine. Some of these patients may have a lower QTc and be able to safely continue the medication [32].

In patients with treatment-emergent increase of QTc interval of >60 ms from baseline or for the addition of high-risk medications  (table 1), we seek cardiology consultation. (See  "Acquired long QT syndrome: Definitions, pathophysiology, and causes", section on 'Risk factors for drug-induced long QT syndrome'.)

Myocarditis — Individuals with preexisting heart disease are at greater risk of morbidity from clozapine-induced myocarditis. We monitor all patients weekly for at least the initial eight weeks of treatment for symptoms of myocarditis (eg, malaise, chest pain, shortness of breath). If clozapine is used in individuals with preexisting heart disease, it should be initiated in the inpatient setting with close monitoring of cardiac function.

Most cases of myocarditis occur early in the course of clozapine treatment. A diagnosis of myocarditis should be followed by prompt discontinuation of clozapine and medical follow-up with the patient’s primary care clinician for supportive treatment.

●**Presentation** – A typical pattern of nonspecific clinical symptoms (fever, tachycardia) and laboratory findings (elevated eosinophil count, sedimentation rate or c-reactive protein, troponins, creatine phospho-kinase, and brain natriuretic peptide), combined with a high index of suspicion for myocarditis (nonspecific symptoms, including malaise, as well as more alarming symptoms like chest pain or shortness of breath) in a patient started on clozapine within the past four to eight weeks is needed to diagnose myocarditis. Some patients will have a mild and temporary increases in inflammatory markers and eosinophils at the beginning of treatment without progression to myocarditis.

In rare cases, clozapine-induced myocarditis can progress rapidly into cardiomyopathy and congestive heart failure.

●**ECG and laboratory testing **– In addition to ECG at baseline and upon reaching maintenance dose, we send weekly laboratory testing including high-sensitivity troponin assay (hs-cTn), and C-reactive protein. Significant increases in C-reactive protein (over 100 mg/L) and troponin elevation (greater than twice the upper limit of normal) has been reported to be 100 percent sensitive in detecting clozapine-induced myocarditis in symptomatic patients [33]. Longitudinal measurement of troponin levels is the most sensitive and specific laboratory marker that is easily available in most settings to detect clozapine-induced myocarditis [34]. The eosinophil count often rises as well but less reliably and is delayed.

In a review of 116 cases of clozapine-associated myocarditis, the condition developed within 16 days (median) of initiating clozapine [35]. Approximately 80 percent of cases of clozapine-induced myocarditis occur within four weeks of drug initiation, and 90 percent occur within eight weeks. Studies have estimated the risk of clozapine-induced myocarditis to be 1 in 500 to 1 in 10,000 [35]. The true risk is likely closer to the 1 in 500 rate, as often only a minority of adverse medication-related events are diagnosed and reported. Early myocarditis is more common than later development of cardiomyopathy; cardiomyopathy may be accompanied by mitral regurgitation [36].

Rechallenge with clozapine after clozapine induced myocarditis is discussed below. (See 'Rechallenge after adverse effects' below.)

Metabolic syndrome — We monitor metabolic effects of antipsychotic medications by checking weight, waist circumference, blood pressure, HgBA1c, and fasting lipid profile at regular intervals. Our preferences for monitoring parameters and frequency are found on the table  (table 2).

●**Weight gain** – Clozapine can cause significant weight gain [37-41]. The average weight gain in a 10-year cohort study of clozapine was 30 pounds [37]. While most weight gain occurs during the first 6 to 12 months, some patients continue to gain weight without reaching a plateau [39]. Addressing weight gain in individuals with antipsychotic-associated obesity is found elsewhere. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Metabolic dysregulation' and  "Cardiovascular risk in patients with serious mental illness: Managing antipsychotic-associated obesity".)

●**Diabetes mellitus** – The insulin resistance from clozapine treatment is at least in part independent from clozapine-induced weight gain [37,42]. Screening for type 2 diabetes and prediabetes are found elsewhere. (See  "Screening for type 2 diabetes mellitus and prediabetes".)

Movement disorders — We monitor for the development of movement disorders such as tardive dyskinesia or other extrapyramidal symptoms using the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) every six months  (form 1). Compared with other antipsychotics, clozapine has a reduced risk of causing tardive dyskinesia or extrapyramidal movement disorders including akathisia. However, patients can still develop these movement disorders and need to be monitored for their development. Additionally, despite clozapine’s weak affinity for the dopamine receptor, the neuroleptic malignant syndrome can develop [43]. (See  "Tardive dyskinesia: Prevention, treatment, and prognosis" and  "Neuroleptic malignant syndrome" and  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

OTHER ADVERSE EFFECTS

Seizures — Clozapine is associated with a dose-dependent seizure risk at a rate higher than that seen with most other antipsychotic drugs [44,45].

In a review of 1418 patients treated with clozapine, the cumulative seizure risk was estimated to be 10 percent after 3.8 years of treatment [46]. Higher doses of clozapine were associated with a greater rate of seizures:

●600 mg/day or more – 4.4 percent

●300 to 600 mg/day – 2.7 percent

●300 mg/day or less – 1.0 percent

In a separate review of patients experiencing a seizure while receiving clozapine, the most frequently described type of seizure was tonic-clonic; myoclonic/atonic seizures comprise approximately one-quarter of reported seizures [47].

We coordinate treatment with a neurologist in all individuals with a seizure history, or in individuals who have a seizure while on clozapine. (See 'Administration of clozapine' above.)

Gastrointestinal hypomotility — Due to its anticholinergic and serotonergic properties, clozapine induces gastrointestinal hypomotility (“slow gut”) in the majority of patients. Delayed diagnosis and treatment may result in fecal impaction, megacolon, intestinal obstruction, perforation, ulceration, or necrosis. Severe constipation, culminating in adynamic ileus, can be fatal [48-50].

●**Risk factors** – In a report of 102 cases of life-threatening gastrointestinal hypomotility suspected to be caused by clozapine, considerable morbidity was seen (largely due to bowel resection) along with a mortality rate of 27.5 percent [51]. Probable risk factors included:

•Recent initiation of clozapine

•High clozapine doses or serum levels

•Use of other drugs with anticholinergic activity

•Comorbid medical illness

●**Prevention and management** – We monitor individuals receiving clozapine for the presence of hypomotility at every visit (constipation, abdominal pain). We encourage all individuals taking clozapine to eat a diet high in fiber, drink plenty of fluids, and exercise (see  "Management of chronic constipation in adults", section on 'Optimizing fiber and fluid intake'). However, these measures alone are often insufficient in clozapine-treated patients. In many cases, self-report of constipation due to clozapine is not sensitive and prospective constipation management with a prophylactic laxative bowel using the Porirua protocol (standing docusate plus senna, augmented by an as-needed osmotic laxative [polyethylene glycol]) has been shown to reduce clozapine-associated hypomotility and its potential complications [52,53].

In a retrospective analysis of diagnostic and pharmacy data on 26,720 inpatients with schizophrenia over an 11-year period, 123 cases of ileus were observed [54]. Female sex and clozapine treatment were associated with an increased risk of ileus. Nine of the ileus cases (7.3 percent) had a fatal course, with clozapine treatment and anticholinergic use associated with lethality. While recent initiation of clozapine is a risk factor for gastrointestinal hypomotility, in these cases, the onset of ileus occurred on average more than three years after the first prescription of the offending drug. In a comparative effectiveness study of 3123 patients who initiated clozapine, intestinal obstruction emerged as a clinically significant adverse effect, seen in a greater proportion of clozapine patients compared with patients on a standard antipsychotic (0.9 versus 0.3 percent; hazard ratio 2.50, 95% CI 0.97-6.44) [55].

Teratogenic and neonatal risks — Although no definitive association has been found between use of antipsychotic medications during pregnancy and an increased risk of congenital anomaly or other adverse outcomes, there is a paucity of information, with a lack of large, well-designed, prospective studies. Second-generation antipsychotics cross the placenta, and case reports have demonstrated concentrations of clozapine in breast milk [56,57].

The American College of Obstetricians and Gynecologists does not recommend the routine use of second-generation antipsychotics during pregnancy; however, assessment of risk-benefit may indicate that such use is appropriate in selected patients [12]. The American Academy of Pediatrics has classified clozapine as a drug whose effect on the nursing infant is unknown but may be of concern [13]. (See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Teratogenicity'.)

Mortality risk in patients with dementia — The US Food and Drug Administration (FDA) has reported that the use of first- and second-generation antipsychotic medications for the treatment of behavioral symptoms in older adult patients with dementia is associated with increased mortality [58,59]. (See  "Management of neuropsychiatric symptoms of dementia", section on 'Mortality risk'.)

Other systemic effects

●**Sedation** – Clozapine can cause significant sedation, particularly during the initiation of treatment. Tolerability of the sedating effect can be enhanced by gradually titrating to a therapeutic dose. Side effects such as sleepiness increase as clozapine blood levels increase [60].

While some clinicians add stimulants or stimulant-like drugs if patients continue to experience sedation, two small randomized trials in patients with clozapine-induced sedation found no benefit from modafinil (200 to 300 mg/day) on measures of fatigue or wakefulness [61,62].

●**Excessive salivation** –** **Clozapine-induced hypersalivation (sialorrhea) is a common side effect that may occur in 30 percent or more of patients treated with clozapine [11]. Sialorrhea can be treatment-limiting as patients are unable to tolerate incessant drooling that is stigmatizing during the day and hinders sleeping at night. It often occurs at low doses [63] and can worsen during sleep. Its mechanism is thought to be due to a disturbance of swallowing and not merely an increase in salivary flow rate [64]. Hypersalivation may be a risk factor for aspiration pneumonia, which has been observed in clozapine-treated patients [65].

A reduction in clozapine dose can be tried to limit salivation, but this step alone is often inadequate.

Topical agents (eg, sublingual atropine or ipratropium spray) are preferred first-line treatments. If this is insufficient, glycopyrrolate at a dose of 1 to 2 mg given at night may be effective. A randomized trial compared glycopyrrolate with biperiden [66]. While both were associated with a reduced rate of drooling, a larger decrease was seen in the group taking glycopyrrolate. Glycopyrrolate does not penetrate the blood-brain barrier, thus avoiding central anticholinergic effects such as impairment of memory. However, it adds to clozapine’s already significant intrinsic peripheral anticholinergic burden. (See 'Gastrointestinal hypomotility' above.)

Other treatment approaches, based on case reports or case series, include the use of sugarless chewing gum to increase the rate of swallowing or alpha-2 agonists (eg, clonidine). In refractory cases, botulinum toxin injections into the salivary glands can be effective if this treatment can be arranged.

These and other treatments for sialorrhea are discussed separately.

●**Hematologic malignancies **–** **While the absolute risk for hematologic malignancies associated with clozapine use is small, any clinical concerns for hematologic malignancy including sustained abnormalities in white blood cell counts should prompt an evaluation by hematology [67-69]. (See 'Neutropenia' above.)

A pharmacovigilance study of the World Health Organization’s pharmacovigilance database (VigiBase) of 140,226 clozapine-associated reports found that treatment with clozapine is associated with reports of malignant lymphoma (adjusted odds ratio 9.14, 95% CI 7.75-10.77) and leukemia (adjusted odds ratio 3.54, 95% CI 2.97-4.22) [67]. A nationwide case-control and cohort study from Finland found an increased risk for hematologic malignancies in a dose-response manner in patients treated with clozapine (adjusted odds ratio 3.35, 95% CI 2.22-5.05) [68]. The majority of cases were lymphomas, and the effect was specific for hematologic malignancies but not for other cancers.

●**Pulmonary Embolism** – A number of cases have reported fatal venous thromboembolism (VTE) in patients taking clozapine [70-78]. In one review of 42 published cases of VTE-associated with clozapine use, the mortality rate was 32.5 percent [77]. However, whether clozapine is associated with an increased risk of VTE and the nature of that potential association is uncertain.

Risk factors for thromboembolic disease in the general population include (among others):

•Genetic factors (mainly the factor V Leiden mutation or a high concentration of factor VIII)

•Recent immobilization

•Recent surgery

•Pregnancy or the postpartum state

•Obesity

We advise all patients starting on clozapine to remain physically active to lower the risk of pulmonary embolism.

Although prophylactic use to prevent clozapine-associated venous thrombosis of aspirin and statins has not been studied in patients receiving clozapine, aspirin has been shown to reduce the risk of venous thromboembolism in patients undergoing orthopedic surgery [79], and statins have been shown to reduce venous thromboembolism among individuals receiving chemotherapy for cancer [80].

The routine use of these agents among individuals without contraindications may reduce risk of venous thromboembolism. (See  "Statins: Actions, side effects, and administration" and  "Aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer".)

●**Urinary incontinence **– Treatment with clozapine appears to be associated with an increased incidence of urinary incontinence [11,81]. The potent anti-alpha-adrenergic effects of clozapine, which relax the bladder-neck sphincter, are hypothesized to contribute to the incontinence.

We refer patients with incontinence to a urologist for consultation. Clozapine associated incontinence has been reported to respond to ephedrine among other interventions. A dose of 25 mg ephedrine at night or 25 mg twice daily is often sufficient to treat patients with urinary incontinence [81-83]. Ephedrine may be difficult to obtain due to concerns about diversion to the synthesis of methamphetamines; pseudoephedrine may be a reasonable substitute at doses of 30 to 60 mg twice daily.

RE-INITIATION AFTER INTERRUPTION

For missed doses — If clozapine treatment is briefly interrupted, we restart clozapine at a reduced dose to minimize side effects such as orthostasis, syncope, or cardiac arrest [84]. The re-initiation is guided by anticipated patient tolerability taking into account previous tolerability, patient age, and medical comorbidities.

●If one day of clozapine is missed, we resume clozapine treatment at 40 to 50 percent of the previous total daily dose

●If two days of clozapine are missed, we resume clozapine at 25 percent of the previous total daily dose

●If dosing is interrupted for more than two days, we resume clozapine at 12.5 mg once or twice daily

In patients who tolerate this dose, we increase to the previous daily dose more rapidly than initial titration, modifying our approach according to the patient’s symptoms. (See 'Starting dose and titration' above.)

Rechallenge after adverse effects

●**After neutropenia or agranulocytosis** – A history of clozapine-induced severe neutropenia or agranulocytosis (absolute neutrophil count [ANC] below 500/microL) is a relative contraindication for restarting clozapine. Because the adverse effects and benefits of the drug vary widely among patients, the risks, benefits, and alternatives need to be weighed for each patient, and clozapine can be restarted if the harm from not using clozapine greatly outweighs the potential risks. Clozapine should be used with extreme caution when restarted. (See 'Neutropenia' above.)

Many patients will quickly develop agranulocytosis again, but they cannot be identified in advance through testing. In a study of 53 patients who had experienced leukopenia or neutropenia from clozapine, 20 patients developed another blood dyscrasia that was more severe and occurred more rapidly upon rechallenge [85].

●**After clozapine-induced myocarditis** – Patients with a history of clozapine-induced myocarditis should only be rechallenged if the harm from not using clozapine greatly outweighs the potential risks. When a rechallenge is considered after an episode of myocarditis due to clozapine or if clozapine is used in individuals with preexisting heart disease, clozapine should be initiated in the inpatient setting with close monitoring of cardiac function.

Subsequent use of clozapine in cases with clear clozapine-induced myocarditis leads to recurrence of myocarditis in most cases when the drug is restarted. (See 'Myocarditis' above.)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Psychotic disorders".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Indications **– The primary indication for the use of clozapine is schizophrenia or schizoaffective disorder, partially or fully resistant to treatment with other antipsychotic agents, or in those with persistent suicidal or self-injurious behaviors. Other clinical indications in schizophrenia patients include sensitivity to extrapyramidal symptoms, aggression in the setting of psychosis, and patients with tardive dyskinesia. (See 'Indications' above and  "Treatment-resistant schizophrenia", section on 'Clozapine as first-line treatment'.)

●**Pretreatment considerations **–** **Prior to beginning treatment with clozapine we review the following  (table 2) (see 'Pretreatment evaluation' above):

•Patient is afebrile, stable vital signs

•Complete blood count that includes an absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/microL

•Weight and height (body mass index), waist circumference, fasting blood sugar (or HbA1c), and fasting lipids

•Electrocardiogram  (table 1)

•Drug levels in the therapeutic range for antiseizure medications

•High-sensitivity cardiac troponin assay (hs-cTn), C-reactive protein

•Echocardiogram in individuals with risk factors for cardiovascular disease

•Baseline Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) test

•Pregnancy test in women of childbearing age

●**Administration **– To maximize tolerability and reduce the risk of adverse effects, we begin clozapine at a low dose and titrate slowly. (See 'Starting dose and titration' above.)

•In nonurgent situations, we confirm tolerability with an initial test dose of 12.5 mg. If tolerated, we begin clozapine at 12.5 to 25 mg once daily at bedtime for three to four days. We increase to 25 to 50 mg once daily at bedtime (or in two divided doses) for three to four days. We then increase further by 25 mg twice weekly if tolerated, to the initial target dose.

•In urgent situations (active aggression, self-injurious behavior), we typically double the titration rate.

•In some populations, such as those of Asian descent, older adults, and in those with a seizure disorder or at increased risk for seizure, we titrate more slowly. (See 'Starting dose and titration' above.)

We check clozapine plasma levels once the initial target dose (usually 300 mg/day) is reached. (See 'Initial target dose' above.)

●**Monitoring for major adverse effects** – We monitor and document the following:

•**Neutropenia** – Routine neutrophil monitoring at the following intervals (see 'Neutropenia' above):

-Weekly during the first six months of clozapine administration

-Every other week for the second six months

-Every four weeks after one year, for the duration of treatment

•**Cardiac effects** – We monitor for arrhythmia or myocarditis with a repeat electrocardiogram (ECG) when steady state is reached and with weekly hs-cTn and C-reactive protein. (See 'QT prolongation' above and 'Myocarditis' above.)

•**Metabolic syndrome** – We monitor for metabolic effects by measuring weight, waist circumference, blood pressure, HgBA1c, and fasting lipid profile at regular intervals  (table 2). (See 'Metabolic syndrome' above.)

•**Movement disorders **– We monitor for the development of movement disorders every six months with the AIMS  (form 1). (See 'Movement disorders' above.)

●**Other adverse effects** – Other adverse effects of clozapine may include an increased risk of seizures, gastrointestinal hypomotility, and sedation. The use of clozapine for the treatment of behavioral symptoms in older adults with dementia is associated with increased mortality. (See 'Other adverse effects' above.)

●**Rechallenge after adverse effects** – Severe neutropenia and myocarditis are likely to recur in patients who are rechallenged when the drug is held for these adverse effects. The risks, benefits, and alternatives need to be weighed for each patient. (See 'Re-initiation after interruption' above and 'Rechallenge after adverse effects' above.)

# REFERENCES

* Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview. CMAJ 2005; 172:1703.
* Jann MW, Grimsley SR, Gray EC, Chang WH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine. Clin Pharmacokinet 1993; 24:161.
* Prior TI, Baker GB. Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotics. J Psychiatry Neurosci 2003; 28:99.
* Facciolà G, Avenoso A, Spina E, Perucca E. Inducing effect of phenobarbital on clozapine metabolism in patients with chronic schizophrenia. Ther Drug Monit 1998; 20:628.
* Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P. Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. Pharmacopsychiatry 1995; 28:26.
* Jerling M, Lindström L, Bondesson U, Bertilsson L. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monit 1994; 16:368.
* Müller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignant syndrome after clozapine plus carbamazepine. Lancet 1988; 2:1500.
* Junghan U, Albers M, Woggon B. Increased risk of hematological side-effects in psychiatric patients treated with clozapine and carbamazepine? Pharmacopsychiatry 1993; 26:262.
* VanderZwaag C, McGee M, McEvoy JP, et al. Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. Am J Psychiatry 1996; 153:1579.
* Prescriber. Clozapine REMS. Available at: https://www.newclozapinerems.com/Public/home/Prescriber (Accessed on June 15, 2022).
* Clozaril (clozapine) tablet US prescribing information https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=90876802-0e3a-44c9-9ff7-1754dfbe736a&type=pdf (Accessed on May 21, 2021).
* ACOG Committee on Practice Bulletins--Obstetrics. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol 2008; 111:1001. Reaffirmed Obstet Gynecol 2018; 131:185. Reaffirmed 2020.
* American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108:776.
* Grover S, Kasudhan KS, Murali N, et al. Pharmacometabolomics-guided clozapine therapy in treatment resistant schizophrenia: Preliminary exploration of future too near. Asian J Psychiatr 2022; 67:102939.
* de Leon J, Schoretsanitis G, Kane JM, Ruan CJ. Using therapeutic drug monitoring to personalize clozapine dosing in Asians. Asia Pac Psychiatry 2020; 12:e12384.
* de Leon J, Schoretsanitis G, Smith RL, et al. An International Adult Guideline for Making Clozapine Titration Safer by Using Six Ancestry-Based Personalized Dosing Titrations, CRP, and Clozapine Levels. Pharmacopsychiatry 2022; 55:73.
* Wagner E, Kane JM, Correll CU, et al. Clozapine Combination and Augmentation Strategies in Patients With Schizophrenia -Recommendations From an International Expert Survey Among the Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group. Schizophr Bull 2020; 46:1459.
* Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry 2023; 222:241.
* What is the Clozapine REMS? Clozapine REMS Program. https://www.newclozapinerems.com/home# (Accessed on March 25, 2025).
* FDA Has Ended the Clozapine REMS. What Happens Now? Psychiatric News. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.pn.2025.04.4.22 (Accessed on March 25, 2025).
* Munro J, O'Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12,760 clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond pharmacovigilance. Br J Psychiatry 1999; 175:576.
* Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, et al. Reducing clozapine-related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 3:3.
* Richmond LM. FDA Panel Votes Overwhelmingly to Abolish Clozapine REMS. Psychiatric News 2024; 59:12.
* Information on Clozapine. U.S. Food & Drug Administration. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/information-clozapine (Accessed on March 25, 2025).
* Verdoux H, Bittner RA, Hasan A, et al. The time has come for revising the rules of clozapine blood monitoring in Europe. A joint expert statement from the European Clozapine Task Force. Eur Psychiatry 2025; 68:e17.
* Nielsen H. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF; filgrastim) treatment of clozapine-induced agranulocytosis. J Intern Med 1993; 234:529.
* Lamberti JS, Bellnier TJ, Schwarzkopf SB, Schneider E. Filgrastim treatment of three patients with clozapine-induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry 1995; 56:256.
* Xiang YT, Chiu HF, Ungvari GS, et al. QTc prolongation in schizophrenia patients in Asia: clinical correlates and trends between 2004 and 2008/2009. Hum Psychopharmacol 2015; 30:94.
* Lin CH, Chen MC, Wang SY, Lin CY. Predictive factors for QTc prolongation in schizophrenic patients taking antipsychotics. J Formos Med Assoc 2004; 103:437.
* Raschi E, Poluzzi E, Godman B, et al. Torsadogenic risk of antipsychotics: combining adverse event reports with drug utilization data across Europe. PLoS One 2013; 8:e81208.
* American Psychiatric Association Resource Documents (2018) https://www.psychiatry.org/File%20Library/Psychiatrists/Directories/Library-and-Archive/resource_documents/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf (Accessed on May 21, 2021).
* Every-Palmer S, Northwood K, Tsakas J, et al. Clozapine-Related Tachycardia: An Analysis of Incidence. CNS Drugs 2025; 39:597.
* Ronaldson KJ, Fitzgerald PB, Taylor AJ, et al. A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls. Aust N Z J Psychiatry 2011; 45:458.
* Sandarsh S, Bishnoi RJ, Shashank RB, et al. Monitoring for myocarditis during treatment initiation with clozapine. Acta Psychiatr Scand 2021; 144:194.
* Haas SJ, Hill R, Krum H, et al. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Saf 2007; 30:47.
* CLOZARIL® (clozapine) tablets, for oral use. U.S. Food & Drug Administration https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/019758s080lbl.pdf (Accessed on January 17, 2017).
* Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM, et al. Clozapine, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and cardiovascular risks and mortality: results of a 10-year naturalistic study. J Clin Psychiatry 2005; 66:1116.
* Lamberti JS, Bellnier T, Schwarzkopf SB. Weight gain among schizophrenic patients treated with clozapine. Am J Psychiatry 1992; 149:689.
* Umbricht DS, Pollack S, Kane JM. Clozapine and weight gain. J Clin Psychiatry 1994; 55 Suppl B:157.
* Bai YM, Lin CC, Chen JY, et al. Association of initial antipsychotic response to clozapine and long-term weight gain. Am J Psychiatry 2006; 163:1276.
* Simon V, van Winkel R, De Hert M. Are weight gain and metabolic side effects of atypical antipsychotics dose dependent? A literature review. J Clin Psychiatry 2009; 70:1041.
* Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, et al. Glucose metabolism in patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose tolerance test and minimal model analysis. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:19.
* Croarkin PE, Emslie GJ, Mayes TL. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases. J Clin Psychiatry 2008; 69:1157.
* Pacia SV, Devinsky O. Clozapine-related seizures: experience with 5,629 patients. Neurology 1994; 44:2247.
* Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, Khan A. Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry 2007; 62:345.
* Devinsky O, Honigfeld G, Patin J. Clozapine-related seizures. Neurology 1991; 41:369.
* Wong J, Delva N. Clozapine-induced seizures: recognition and treatment. Can J Psychiatry 2007; 52:457.
* Handley SA, Every-Palmer S, Ismail A, Flanagan RJ. Clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: presenting features and outcomes, UK pharmacovigilance reports, 1992-2017. Br J Psychiatry 2022; 220:355.
* Partanen JJ, Häppölä P, Kämpe A, et al. High Burden of Ileus and Pneumonia in Clozapine-Treated Individuals With Schizophrenia: A Finnish 25-Year Follow-Up Register Study. Am J Psychiatry 2024; 181:879.
* Clozapine package insert. HLS Therapeutics, Rosemont, PA. 2022.
* Palmer SE, McLean RM, Ellis PM, Harrison-Woolrych M. Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases. J Clin Psychiatry 2008; 69:759.
* Every-Palmer S, Inns SJ, Ellis PM. Constipation screening in people taking clozapine: A diagnostic accuracy study. Schizophr Res 2020; 220:179.
* Every-Palmer S, Ellis PM, Nowitz M, et al. The Porirua Protocol in the Treatment of Clozapine-Induced Gastrointestinal Hypomotility and Constipation: A Pre- and Post-Treatment Study. CNS Drugs 2017; 31:75.
* Nielsen J, Meyer JM. Risk factors for ileus in patients with schizophrenia. Schizophr Bull 2012; 38:592.
* Stroup TS, Gerhard T, Crystal S, et al. Comparative Effectiveness of Clozapine and Standard Antipsychotic Treatment in Adults With Schizophrenia. Am J Psychiatry 2016; 173:166.
* Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL, et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry 2007; 164:1214.
* Barnas C, Bergant A, Hummer M, et al. Clozapine concentrations in maternal and fetal plasma, amniotic fluid, and breast milk. Am J Psychiatry 1994; 151:945.
* Devanand DP, Sackeim HA, Brown RP, Mayeux R. A pilot study of haloperidol treatment of psychosis and behavioral disturbance in Alzheimer's disease. Arch Neurol 1989; 46:854.
* Dev VJ, Rosenberg T, Krupp P. Agranulocytosis and clozapine. BMJ 1994; 309:54.
* Freudenreich O, Weiner RD, McEvoy JP. Clozapine-induced electroencephalogram changes as a function of clozapine serum levels. Biol Psychiatry 1997; 42:132.
* Freudenreich O, Henderson DC, Macklin EA, et al. Modafinil for clozapine-treated schizophrenia patients: a double-blind, placebo-controlled pilot trial. J Clin Psychiatry 2009; 70:1674.
* Sevy S, Rosenthal MH, Alvir J, et al. Double-blind, placebo-controlled study of modafinil for fatigue and cognition in schizophrenia patients treated with psychotropic medications. J Clin Psychiatry 2005; 66:839.
* Freudenreich O. Drug-induced sialorrhea. Drugs Today (Barc) 2005; 41:411.
* Rabinowitz T, Frankenburg FR, Centorrino F, Kando J. The effect of clozapine on saliva flow rate: a pilot study. Biol Psychiatry 1996; 40:1132.
* Gurrera RJ, Parlee AC, Perry NL. Aspiration Pneumonia: An Underappreciated Risk of Clozapine Treatment. J Clin Psychopharmacol 2016; 36:174.
* Liang CS, Ho PS, Shen LJ, et al. Comparison of the efficacy and impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, crossover study. Schizophr Res 2010; 119:138.
* Chrétien B, Lelong-Boulouard V, Chantepie S, et al. Haematologic malignancies associated with clozapine v. all other antipsychotic agents: a pharmacovigilance study in VigiBase®. Psychol Med 2021; 51:1459.
* Tiihonen J, Tanskanen A, Bell JS, et al. Long-term treatment with clozapine and other antipsychotic drugs and the risk of haematological malignancies in people with schizophrenia: a nationwide case-control and cohort study in Finland. Lancet Psychiatry 2022; 9:353.
* Hu Y, Gao L, Zhou L, et al. Rare but elevated incidence of hematological malignancy after clozapine use in schizophrenia: A population cohort study. PLoS Med 2024; 21:e1004457.
* Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8:671.
* Hägg S, Spigset O, Söderström TG. Association of venous thromboembolism and clozapine. Lancet 2000; 355:1155.
* Kortepeter C, Chen M, Knudsen JF, et al. Clozapine and venous thromboembolism. Am J Psychiatry 2002; 159:876.
* Ihde-Scholl T, Rolli ML, Jefferson JW. Clozapine and pulmonary embolus. Am J Psychiatry 2001; 158:499.
* Farah RE, Makhoul NM, Farah RE, Shai MD. Fatal venous thromboembolism associated with antipsychotic therapy. Ann Pharmacother 2004; 38:1435.
* Yang TY, Chung KJ, Huang TL, Kung CT. Massive pulmonary embolism in a young patient on clozapine therapy. J Emerg Med 2004; 27:27.
* Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, et al. Venous thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med 2005; 165:2677.
* Pallares Vela E, Dave P, Cancarevic I. Clozapine-Related Thromboembolic Events. Cureus 2021; 13:e16883.
* Kahle R, Sjoquist L, Ferraro L. The Risk of Venous Thromboembolism Events Resulting in Hospitalization following Exposure to Antipsychotic Medication in Pre-Disposed Adult Patients. Innov Pharm 2024; 15.
* Marsland D, Mears SC, Kates SL. Venous thromboembolic prophylaxis for hip fractures. Osteoporos Int 2010; 21:S593.
* Khemasuwan D, Divietro ML, Tangdhanakanond K, et al. Statins decrease the occurrence of venous thromboembolism in patients with cancer. Am J Med 2010; 123:60.
* Fuller MA, Borovicka MC, Jaskiw GE, et al. Clozapine-induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57:514.
* Tanzer T, Warren N, McMahon L, et al. Treatment strategies for clozapine-induced nocturnal enuresis and urinary incontinence: a systematic review. CNS Spectr 2022; :1.
* Cohen D, Bakker B. Desmopressine is and remains the drug of first choice for clozapine-induced nocturnal enuresis or urinary incontinence. CNS Spectr 2023; 28:539.
* Institute for Safe Medication Practices Safety Alert. Potential for severe cardiovascular effects when restarting clozapine. ISMP 2022; 27: 1, 1-3.
* Dunk LR, Annan LJ, Andrews CD. Rechallenge with clozapine following leucopenia or neutropenia during previous therapy. Br J Psychiatry 2006; 188:255.Topic 14772 Version 43.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Синдром ослабленного психоза]]

  - [[Шизотипическое расстройство личности — эпидемиология, патогенез, клин]]